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药品管理档案(DMF)指南(中文)1药品管理档案(DMF)指南药物评价和研究中心美国卫生部1989年9月若需关于本指南的更多信息，请联系：美国食品药物管理局药物评价和研究中心药物评价（I）办公室（HFD-100）费希尔巷5600号美国马里兰州罗克维尔市，20857，301-827-7310注：本指南是由亚瑟•肖博士撰写的，它在1994年3月药物评价和研究中心的一门职业进修课程中使用过。本指南在内容上与其打印版本没有差别。但是对其进行了重新排版，以减少其总页数。新的分页方式见指南目录。指南对旧的分页方式作了注解。目录I.导言II.定义III.药品管理档案(DMF)的类型IV.药品管理档案(DMF)的申报A.传输信件1.首次申报文书2.修正B.管理信息1.首次申报文书2.修正C.药品管理档案(DMF)内容1.药品管理档案(DMF)的类型a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员b.第二类：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品c.第三类：包装物料d.第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料e.第五类：FDA一般认可的参考信息2.一般性知识和建议a.环境评价PDF文件使用pdfFactory试用版本创建药品管理档案(DMF)指南(中文)2b.稳定性D.格式、装订和邮递V.查阅药品管理档案(DMF)的授权A.给FDA的授权信函B.给申请者、开发商和其他持有者的副本VI.药品管理档案(DMF)处理和审查政策A.与药品管理档案(DMF)相关的政策B.药品管理档案(DMF)审查VII.持有者义务A.药品管理档案(DMF)应注明各种改变B.有权查阅药品管理档案(DMF)的人员的名单C.文件的年度更新D.代理商的委任E.所有权转移IX.药品管理档案(DMF)的终止药品管理档案(DMF)指南I.导言药品管理档案(DMF)是提交给FDA的文书，它可以用来提供有关一种或一种以上人药的制造、加工、包装和贮存中使用的设施、工艺方法和物品的详细秘密信息。法律和FDA的规章对药品管理档案(DMF)的提交没有必需要求。提交与否完全取决于持有者的自身判断。药品管理档案(DMF)中的信息可以用来支持新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、另外的药品管理档案(DMF)、出口申请或以上文件中任何一种的修正和补充。药品管理档案(DMF)不能代替新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请。对它不存在批准或不批准。药品管理档案(DMF)中的技术内容只有在与新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请审查有关系时才会审阅。本指南不对21联邦管理规程10.90(b)做强行要求。然而，本指南确实能提供适合管理要求的可接受的方法。申请者可以采用不同的方法，但是我们提倡申请者提前与FDA的审查官讨论重要的变更以避免花力气和时间来准备一个FDA以后可能不接受的申报文书。21联邦管理规程314.420中对药品管理档案(DMF)有阐述。本指南旨在为药品管理档案(DMF)持有者提供有关准备和提交药品管理档案(DMF)方面美国食品药物管理局（FDA）认可的恰当步PDF文件使用pdfFactory试用版本创建药品管理档案(DMF)指南(中文)3骤。本指南讨论了药品管理档案(DMF)的类型、各种文件类型必须的信息、药品管理档案(DMF)申报文书的格式、指导药品管理档案(DMF)审查的行政步骤和药品管理档案(DMF)持有者的义务。总的来讲，准备药品管理档案(DMF)是为了让文件持有者以外的一个组织引用这些材料，但是文件内容并不泄露给这个组织。当申请者需要引用他自己的材料时，应该直接引用包含在他自己的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）和新药简略申请(ANDA)中的信息，而不是另外建立一个新的药品管理档案(DMF)。II.定义本指南使用以下定义：II.1.Agency（机构）指食品与药物管理局（FDA）。II.2Agent或representative指药品管理档案(DMF)持有者委任的任何一个作为文件持有者联系人的自然人或法人。II.3.Applicant（申请者）指任何一个提交申请、简明申请或它们的修正、补充，以获得FDA对一个新药或一个抗生素药的批准的自然人或法人或任何其他拥有被认可的申请的自然人或法人（21联邦管理规程314,3(b)）。II.4.Drugproduct(药物产品)指一种包含药品物质的最终剂型，例如片剂、胶囊、或溶液，这种最终剂型通常（但不是必须）是由药品物质与一种或一种以上的其他成分结合在一起(21联邦管理规程314.3(b))。II.5.Drugsubstance（药品物质）指在诊断、治疗、减轻病痛、处理、疾病预防或影响人体结构和功能等方面实现药理活性或其他直接效果的活性成分，不包括合成该活性物质的中间体(21联邦管理规程314.3(b))。II.6.Exportapplication（出口申请）指按照联邦食品、药物和化妆品法案802节要求提交申请，使在美国没有批准上市的一个药物可以出口（到其他国家）。II.7.Holder（持有者）指拥有药品管理档案(DMF)的自然人或法人。II.8.Letterofauthorization(给FDA的授权信函)指持有者或委任代理关于允许FDA查阅药品管理档案(DMF)中的信息为其他人申报文书的支持材料的书面声明。II.9.Person（自然人或法人）包括个人、合伙企业、公司和协会（联邦食品、药物和化妆品法案的201节（e））。II.10.Sponsor（开发商）指负责或发起一个临床研究的自然人或法人。开发商可以是个人、制药公司、政府机构、学术单位、私营组织或其他组织(21联邦管理规程312.3(b))。III.药品管理档案(DMF)类型文件类型有五种：第一种类型：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员第二种类型：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品第三种类型：包装物料第四种类型：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料第五种类型：FDA一般认可的参考信息每个药品管理档案(DMF)只能包含一种类型的信息和所有支持数据。更多的关于每种类型所需要的信息的描述，可参见指南的第IV部分C节。药品管理档案(DMF)的支持信息和数据可以交叉引用任何其他药品管理档案(DMF)（中的信息或数据）。IV.药品管理档案(DMF)的申报每个药品管理档案(DMF)申报文书应包括一封邮递信函、申报文书应的管理信息和本节中描述的特别信息。药品管理档案(DMF)应该以英语撰写。申报文书中只要包括其他语种，就必须包括准确的且经认证的英文翻译。药品管理档案(DMF)每一副本的各页应连续编号。每个申报文书应该有一个最新的目录。PDF文件使用pdfFactory试用版本创建药品管理档案(DMF)指南(中文)4IV.A.传输信函传输信函应该包括以下内容：IV.A.1.首次申报文书a.申报文书的鉴定：首次（申报文书）、药品管理档案(DMF)类型（按第III节中的分类法）和主题。b.如果知道药品管理档案(DMF)想要支持（证明）的申请，则对其进行鉴定，包括每个开发商、申请者、持有者和所有相关的文件组成员的姓名和地址。c.持有者和授权代表的签名d.打印的签名者姓名和头衔IV.A.2.修正a.申报文书的鉴定：修正（文书）、药品管理档案(DMF)数量、药品管理档案(DMF)类型和修正（文书）的主题。b.申报文书目的的描述：例如，更新、分子式改变或工艺改变。b.持有者和授权代表的签名d.打印的签名者姓名和头衔IV.B.管理信息管理信息应该包括以下信息：IV.B.1.首次申报文书a.提供下列项目的名称、称呼(1)药品管理档案(DMF)的持有者(2)公司或组织总部(3)制造或处理工厂(4)FDA通信联系人(5)代理商（如果有）b.a部分中列出的每个自然人或法人的特殊职责c.承诺声明具持有者签名的声明，以保证药品管理档案(DMF)是最新的，并确保药品管理档案(DMF)的持有者遵循申报文书中的声明。IV.B2.修正文书a.药品管理档案(DMF)持有者的姓名b.药品管理档案(DMF)数量c.通信人姓名和地址c.更改部分和/或药品管理档案(DMF)的页码数d.每个人的姓名和地址，这些人的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、药品管理档案(DMF)或出口申请依赖于支撑修正文书的主题e.依赖于支撑修正文书的主题的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、药品管理档案(DMF)或出口申请的数量（如果知道）g.新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、药品管理档案(DMF)或出口申请中更改的特殊条款（如果知道）IV.C.药品管理档案(DMF)内容IV.C.1.药品管理档案(DMF)类型IV.C.1.a.第一种类型：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员美国本土以外的自然人或法人推荐采用第一种类型药品管理档案(DMF)，帮助FDA对其生产PDF文件使用pdfFactory试用版本创建药品管理档案(DMF)指南(中文)5工厂的实地检查。药品管理档案(DMF)应描述生产地点、装置能力和操作布局图。除了以下特殊情况，国内（美国）工厂不需要第一种类型的药品管理档案(DMF)描述：没有注册和没有接受例行检查自然人或法人。对地点的描述应该包括面积（亩数）、实际地点名称和一张显示与其最近城市的范围布局的地图。一张航空照片和一张该地点的图表对申请是有帮助的。主要生产和处理区域的图表对理解操作布局是有帮助的。主要装置应描述其性能、应用和安装位置。同样对生产地点和公司或组织总部，一张突出关键生产、质量控制和质量保证职位的公司组织要素图表对申请也是有帮助的。IV.C.1.b.第二种类型：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品总的来讲，一个第二种类型的药品管理档案(DMF)（内容）应限于一个原料药中间体、原料药、药品或用于这些物质制备的原材料中的一种。IV.C.1.b.(1)原料药中间体、原料药和制备这些物质的原材料概述原料药中间体和原料药生产和控制中的所有重要步骤。关于第二种类型的药品管理档案(DMF)中原料药和原料药中间体应该包括哪些信息，详见以下指南：为原料药生产进行药物申请提交支持文件的指南申请的化学规格和成分、制备和控制部分的指南IV.C.1.b.(2)药品通常，提交的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请中应有药物剂型的生产步骤和控制措施。如果这些信息不能以新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请的形式提交，那么采用药品管理档案(DMF)的形式提交。如果一个第二种类型的药物产品文件是关于药物产品的申报，那么申请者或开发商应遵循以下指南：申请的化学规格和成分、制备和控制部分的指南为原料药生产进行药物申请提交支持文件的指南为方法确认提交样品和分析数据的指南IV.C.1.c.第三种类型：包装物料每种包装物料都应该通过使用意图、成分、组成及其使用控制的鉴定。也应给出生产包装物料的成分的供应商、制造者的姓名和可以接收的规格。同时，应该按照“人用药品和生物制剂包装物料文件申报指南”的纲要提交特定使用意图的包装物料可接受性支撑数据。如果不能通过交叉引用其他文件获得毒物学数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的药品管理档案(DMF)中。IV.C.1.d.第四种类型：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料对每种添加剂的生产方法、使用规格和检测方法应该进行鉴定和描述。如果不能通过交叉引用其他文件获得毒物学数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的药品管理档案(DMF)中。通常，使用测试、规格和安全性检测可以使用关于着色添加剂（21联邦管理规程部分7