DMF文件简介

DMF文件简介2014.7.71DMF:DrugMasterFile,译为“药品主文件”。它是由供应商提交给FDA（美国食品药品监督管理局）的一份保密文件，包括药品生产、加工、包装和储存过程中的使用的设备，工艺和材料的详细信息。DMF应该以英语撰写，申报文书中包括其它语种时，必须包括准确的英文翻译。区别：这里DMF是指药品主文件（DrugMasterFile）。另一个常用的缩写DMF指二甲基甲酰胺（dimethylfomamide）。定义2根据美国的“食品、药品和化妆品法”，药品（制剂）在上市之前，必需要向FDA提出新药注册申请，提供拟上市新药及其成分在“安全性、有效性和质量”三方面的全部信息，FDA做出全面评价认为满足要求后，才能给与批准上市。当制剂生产商使用的原料成分不是自己生产的，就需要其供应商提供有关原料成分的所要求的各种信息供FDA评审使用。但原料成分供应生产商一般不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方。为了解决这一问题，FDA建立了DMF程序，允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应商自己以DMF文件的形式直接提交给FDA，以支持药品申请的审评。背景3在FDA发布的《DMF指南》中，DMF分为以下五个类型：（官方网址：）I型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（2000年7月12日已取消）II型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；III型，包装物料；IV型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；V型，FDA接受的其它信息（原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型。）分类4其它：●欧盟：仅有一种DMF，即EDMF●加拿大：有四种类型的DMF第一类：药品物质第二类：包装材料第三类：赋形剂第四类：剂型分类5在美国，整个DMF文件均被视为机密保存.该产品的部分DMF摘要资料也许会提供给客户，此部分的DMF资料称为“技术资料档”.在欧盟的EDMF及加拿大的DMF分为公开及保密管制两个部分.公开部分（或非机密及申请者部分）（Applicant'sPart）包含产品之非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当DMF之产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品DMF发档的公开部份资料，让使用者对此产品能有相当的知识与了解.不公开部份（管制或机密部份）（RestrictedPart）包括所有的机密资料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位.各类DMF的差别6DMF注册流程7注释：CDER：Centerfordrugevaluationandresearch美国FDA药物评价及研究中心CVM：Centerforveterinarymedicine美国FDA兽药中心NDA:Newdrugapplication新药申请ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication简略新药申请（仿制药的申请）LOA：Letterofauthorization授权书FDA483报告（缺陷报告）：也称现场观察报告（InspectionalObservation），是FDA检查官根据cGMP规范，对医药企业的质量体系进行现场检查过程中所发现的不符合cGMP之处列出的总结清单。（其中483是FDA的一个编号）8A=ActiveI=InactiveN=NotanassignednumberP=DMFPendingFilingReviewDMFInactive的原因（1）ClosedbyFDA法规要求，DMF持有者每年要递交年度报告更新其注册的DMF。如果DMF文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动关闭程序。（2）Closedbytheholder如果持有者有意要关闭DMF文件，应向DMFStaff递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。（3）overdueforupdateFDA发出ONL（OverdueNotificationLetter,过期通知）后90天，在DMFHolder回复激活文件之前，DMF文件也处于inactive的状态。DMF的状态9DMF文件内容DMF文件的书写均采用CTD（CommonTechnicalDocument）格式。背景：2001年8月，ICH（Internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse）“人用药品注册技术要求国际协调会”发行文件M4QCommonTechnicalDocument（通用技术文件），其目的是为组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式。该格式已被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。10DMF文件内容11DMF文件内容CTD的主要内容模块1：行政描述信息（不属于CTD）模块2：通用技术文件总结（专家报告）模块3：质量模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告12DMF文件内容1.REGIONALADMINISTRATIVEINFORMATION（区域行政信息）主要包括：DMF持有者，总部，制造地委托检测单位（如有），代理情况2.COMMONTECHNICALDOCUMENTSUMMARIES通用技术文件总结（专家报告）应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。13DMF文件内容3.QUALITY14DMF文件内容3.2.S.1GeneralInformation基本信息3.2.S.1.1Nomenclature命名主要包括：CAS号，化学名等15DMF文件内容3.2.S.1GeneralInformation基本信息3.2.S.1.2Structure结构（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3Generalproperties基本理化性质主要包括：外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性等16DMF文件内容3.2.S.2Manufacture生产3.2.S.2.1ManufacturerInformation生产商信息主要包括：名称，地址，地理位置等17DMF文件内容3.2.S.2.2DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls生产工艺和工艺控制描述主要包括：●工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混批批量，收率，规格，级别●反应方程式●工艺流程图●工艺中使用的溶剂●详细工艺描述18DMF文件内容3.2.S.2.3ControlofMaterials物料控制主要包括：原料名称原料级别原料供应商原料规格标准原料检测方法关键原料清单关键原料供应商报告单原料复测期清单3.2.S.2.4ControlsofCriticalStepsandIntermediates关键工序，中间体控制主要包括：中间体规格标准中间体检测方法中间控制规格标准中间控制检测方法19DMF文件内容3.2.S.2.5ProcessValidationand/orEvaluation工艺验证不必附在DMF中，在FDA现场审计时要准备好。3.2.S.2.6ManufacturingProcessDevelopment工艺研发报告要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，工艺沿革历史，关键工艺参数的确定，质量规格和方法的确立等内容。20DMF文件内容3.2.S.3Characterization结构确认的信息3.2.S.3.1ElucidationofStructureandOtherCharacteristics（结构和其它性质的说明）主要包括：目的，介绍产品代号，工艺规程号基本结构，理化性质样品，标准品号，来源结构确认数据（IR，UV，MS，NMR等）仪器，检测条件结论21DMF文件内容3.2.S.3.2Impurities杂质主要包括：杂质研究工作开发杂质研究检测方法与发明商的制剂对比与USP或其他官方承认的标准品对比降解研究杂质追踪杂质的分离，鉴别，合成杂质研究总结报告产品，工艺，检测方法号目的，介绍参考文献检测方法工艺杂质降解研究结果稳定性试验杂质检测结果22DMF文件内容3.2.S.4ControloftheSubstance成品控制3.2.S.4.1Specification标准3.2.S.4.2AnalyticalProcedures分析方法主要包括：产品代码，级别分子式，分子量，化学名等基本性质仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱溶液配制储存期，储存条件等23DMF文件内容3.2.S.4.3ValidationofAnalyticalProcedures分析方法验证主要包括：检测分析方法验证SOP分析方法验证方案分析方法验证报告24DMF文件内容3.2.S.4.4BatchAnalysis批分析分析至少三个批号的成品检测结果3.2.S.4.5JustificationofSpecification成品规格标准设定说明主要阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。25DMF文件内容3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials标准品或物质主要包括：代码，工艺，检测方法目的，介绍参考文献内控标准品的来源，批号，制备过程结构确认含量确认方法，结果结论（含量，使用及储存要求）附件（批记录，报告单，图谱，标签）26DMF文件内容3.2.S.6ContainerClosureSystem包装系统主要包括：Descriptionofpackagingmaterial包装材料描述Specificationofpackingmaterial包装材料规格标准Suitabilityofpackagingmaterial包装材料适应性Productlabels产品标签27DMF文件内容3.2.S.7StabilityTests稳定性试验3.2.S.7.1StabilitySummaryandConclusions稳定性试验概述和结论3.2.S.7.2Post-ApprovalStabilityProtocolandStabilityCommitment批准后的稳定性试验方案和稳定性承诺3.2.S.7.3StabilityData稳定性数据28THANKYOU29