新医课件---第二十章解热镇痛抗炎药

第二十章解热镇痛抗炎药药理教研室刘凤岐思考：解热镇痛药的共同作用及作用机制？阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及不良反应？阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？氯丙嗪与阿司匹林的对体温的调节作用有何不同？镇痛药与解热镇痛药在镇痛作用方面有何不同？19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取出了有效的止痛药--水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。1895年，化学家霍夫曼研制一种经过转换的水杨酸类似物，海因里希·德雷泽对药物进行了实验研究发现，其不仅能够止痛，而且还具有减轻发热和炎症反应的作用。此种化学物质即为乙酰水杨酸，并命名为阿司匹林。是20世纪十大发明之一。次年拜耳制药公司为其申请了专利。此后阿司匹林成为拜耳制药公司的最畅销产品。解热镇痛抗炎药(NSAID)概念：解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。---又称为非甾体抗炎药。解热镇痛抗炎药(NSAID)作用部位(－)膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物PGI2扩张血管、抑制血小板聚集PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管TXA2收缩血管血小板聚集PLA2环加氧酶PGI2合成酶（血管内皮）TXA2合成酶（血小板）5-HPETE5-脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趋化）收缩支气管增加血管通透性解热镇痛抗炎药(NSAID)的共同作用及其机制：1.本类药物抑制环加氧酶(COX)(前列腺素合成酶)的活性，(COX有COX-1和COX-2两种同工酶);2.从而抑制了体内前列腺素(PG)的生物合成；3.前列腺素(PG)有：(1).致热、致痛、致炎作用;(2).并能加强其他“三致”因子的作用。环加氧酶(COX)(有COX-1和COX-2两种同工酶)COX-1COX-2结构型（固有型）诱导型生成：固有的，诱导产生，存在于正常组织中，存在于受损伤（血管、胃、肾），的组织中，功能：稳定细胞功能具有强烈的致炎、保护细胞，致痛作用，如被抑制：不良反应治疗作用一.NSAID基本药理作用(一).抗炎、抗风湿作用：1.环加氧酶花生四烯酸COX-2(诱导型)ＰG;2.炎症介质---ＰG的作用：(1).引起血管扩张,通透性增加;(2).局部充血,组织水肿、疼痛；(3).增强缓激肽的致炎作用;(4).并直接刺激外周痛觉感受器,引起痛觉。3.NSAID可抑制体内的环加氧酶(COX)的活性，包括COX-1(结构型)和COX-2(诱导型)两种同工酶,使ＰG生成减少,炎症反应减弱;但不能根治也不能防止疾病的发展。4.但COX-1(结构型)为正常构型,多分布于胃、肾、血管中，起到保护组织的作用；5.除苯胺类(对乙酰氨基酚)外，其他药均有此作用，能抑制炎症局部ＰG合成,使炎症缓解或消失，缓解炎症的红肿热痛。(二).解热作用1.发热机制：致热原中枢ＰG增多体温调节中枢使体温调节点上调（＞370C）引起热量蓄积增加，散热减少病人体温升高、发热。2.解热机制：是抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶(前列腺素合成酶)活性,减少前列腺素(PG)的合成与释放,使体温调节点恢复正常,降低体温;3.NSAID只是抑制中枢环加氧酶(COX),减少中枢PG的合成,即对已经出现的PG无作用;4.仅影响散热过程,不影响产热程；5.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响；(三).镇痛作用1.疼痛机制:组织损伤或炎症时,局部释放炎症介质(PG、缓激肽、组胺等），致痛及放大疼痛（放大疼痛信号），直接刺激外周痛觉感受器,感觉中枢，引起疼痛；2.镇痛作用部位：主要在外周,因为PG增多,直接刺激外周痛觉感受器,引起疼痛；3.镇痛机制：是NSAID抑制炎症局部PG合成,减轻PG致痛作用，减弱疼痛；且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性;4.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有中等镇痛作用，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效；5.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。解热镇痛抗炎药分类：一、水杨酸类：乙酰水杨酸水杨酸钠二、苯胺类：对乙酰氨基酚非那西汀三、吡唑酮类：保泰松羟基保泰松四、其他有机酸类：吲哚美辛芬酸类布洛芬吡罗昔康第一节非选择性环氧酶抑制药一.水杨酸类乙酰水杨酸(阿司匹林):常用水杨酸钠---阿司匹林aspirin(乙酰水杨酸)(一).体内过程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段,在体内被酯酶水解为水杨酸,血浆蛋白结合率高（80%～90%）;2.分布：体内分布广。3.代谢：肝脏代谢，能力有限：口服剂量1g，一级动力学消除,T1/2约2-3hour.口服剂量1g，零级动力学消除;T1/2约15-30hour.4.排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大。阿司匹林aspirin(乙酰水杨酸)在碱性尿液中可排出85%;在酸性尿液中可排出5%左右;中毒时,血中水杨酸浓度过高,处理→可碱化尿液,抑制重吸收,促进水杨酸的排泄.（二）.药理作用及临床应用:1.解热、镇痛及抗风湿、抗炎：(1).Aspirin解热、镇痛疗效明显可靠,组成复方（复方阿司匹林，APC）,可用于治疗感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛。(2).应避免大量使用解热、镇痛药,以免病人大汗淋漓,虚脱,抵抗力下降;(3).aspirin有很强的解热、镇痛作用，能迅速缓解炎症引起的红、肿、热、痛等症状；(4).抗风湿作用强,疗效迅速确实,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,抗风湿应用到最大耐受量;注意监测血药浓度,以防中毒.(5).对类风湿性关节炎也可迅速镇痛、消炎,(6).风湿和类风湿首选;2.影响血小板的功能:(1).小剂量aspirin→抑制炎症部位血小板PG合成酶→减少血小板中血栓素A2(TXA2)生成→抑制血小板的凝集→抗血栓形成;(2).大剂量aspirin→直接抑制血管壁中的PG合成酶→减少前列环素(PGI2)的合成→PGI2是TXA2的生理拮抗剂,PGI2减少,则TXA2相对占优势→引起血栓形成;(3).血小板PG合成酶对aspirin的敏感性比血管壁中的PG合成酶高;(4).抗血小板聚集作用:所以,小剂量时,aspirin（50～150mg/日）,主要抑制炎症部位血小板PG合成酶→使TXA2生成减少→抗血栓。(5).促血小板聚集作用:大剂量时,aspirin（＞600mg/日）抑制血管壁中的PG合成酶→使PGI2的生成减少→血栓形成。血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸（AA）环加氧酶TXA2合成酶TXA2PGH2PGG2注：TXA2(血栓素A2)具有强大的聚集血小板作用;小剂量aspirin→抗血栓↑(－)小剂量阿司匹林膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,抗凝PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管TXA2收缩血管血小板聚集促凝PLA2环加氧酶PGI2合成酶（血管内皮）TXA2合成酶（血小板）(一)小剂量aspirin抗血栓形成(一)大剂量aspirin血栓形成PGI2呈动态平衡TXA2(6).临床应用：小剂量aspirin（50～150mg/日）抑制血小板聚集、防止血栓形成；小剂量、长期应用，可用于预防脑血栓；心肌梗塞。3.其他作用:(1).酸化胆道:用于胆道驱虫;(2).抑制尿酸的重吸收,促尿酸的排出,用于治疗痛风病。(三).不良反应:1.胃肠道反应：明显、常见。(1).机制：对胃粘膜的直接刺激作用；兴奋延脑CTZ;抑制COX-1(结构型)→抑制PGs对粘膜的保护作用;(2).表现:恶心、呕吐、上腹不适;大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用;应饭后服用;2.凝血障碍：(1).加重出血倾向,延长出血时间:小剂量时aspirin可抑制炎症部位血小板PG合成酶→使TXA2生成减少;大剂量时,可抑制凝血酶原的形成;维生素K可预防.对严重肝损害,凝血酶原过低,维生素K缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应避免使用.(2).术前一周及临产妇不宜应用。3.过敏反应：(1).以荨麻疹和哮喘最常见.(2).阿司匹林哮喘:某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘;故有哮喘史者禁用;(3).哮喘的发生：与抑制环加氧酶(COX)的合成,PG合成受阻;花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.(4).肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效,可用抗组胺药和糖皮质激素治疗.•PGE2→扩张支气管平滑肌；•β2-R→扩张支气管平滑肌；•白三烯对PGE2的作用依赖性强，依赖β2-R的作用小；思考：吗啡、肾上腺素、糖皮质激素适用于哪种哮喘？为什么？膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物PGI2扩张血管、抑制血小板聚集PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管扩张支气管TXA2收缩血管血小板聚集PLA2环加氧酶PGI2合成酶（血管内皮）TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.(一).aspirin4.水杨酸反应：(1).剂量过大时(≥5g)可引起;(2).大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状;(3).处理:停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄.5.Reye`s综合征(瑞夷综合征)：(1).少数小儿在病毒感染发热后使用aspirin可引起肝脂肪变性—脑病综合征;(2).可能与抑制体内干扰素有关;(3).罕见,较严重,预后差;所以,病毒感染者,禁用aspirin.二.苯胺类---对乙酰氨基酚及非那西汀acetaminophenandphenacetin对乙酰氨基酚又名扑热息痛、醋氨酚;对乙酰氨基酚是非那西汀体内的代谢物;二者具有相似的药理作用;非那西汀对氨基苯乙醚对乙酰氨基酚毒性代谢物→与谷光甘肽结合结合物肝脏毒性、肾脏损害、高铁血红蛋白症肾脏排泄去乙酰基肝（80%～90%去乙基）5%羟化大剂量对乙酰氨基酚→羟化毒性代谢物与肝细胞上的大分子蛋白结合↑→肝脏损害；乙醇可降低体内的谷光甘肽水平：则羟化毒性代谢物与谷光甘肽的结合↓→肾脏排泄↓；促使羟化毒性代谢物与肝细胞上的大分子蛋白结合↑→加重肝脏损害；服用对乙酰氨基酚期间应禁酒！对乙酰氨基酚（醋氨酚、扑热息痛Paracetamol,Acetaminophen）作用特点：1.解热镇痛作用缓和而持久，强度似aspirin；2.抗炎抗风湿作用弱，无抗炎应用价值；3.抑制中枢PG合成酶，外周作用弱；4.用于对aspirin过敏或不能耐受者，组成复方应用。5.临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解热、镇痛,是小儿退热的首选药;6.不良反应：(1).治疗量:很少而轻,偶见过敏;较少引起胃溃疡、出血及穿孔；(2).大剂量:可致肝损害;高铁血红蛋白血症、溶血性贫血。三.吡唑酮类安替比林：少用，个别复方制剂使用氨基比林：具有较强的解热镇痛抗炎抗风湿作用，起效快，但毒性较大。安乃近：解热镇痛作用快而强，解热作用尤其突出，出汗多，不良反应多且严重。保泰松和羟基保泰松：保泰松和羟基保泰松1.体内过程特点：(1).血浆蛋白结合率高（98%）(2).关节腔内浓度高（50%），维持时间长（3周）；(3).可诱导肝药酶，加速自身代谢。2.作用特点：(1).解热镇痛作用弱（阿司匹林）:一般不用,但对某些顽固性发热有效.(2).抗炎抗风湿作用强（阿司匹林）:用于风湿性、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎；(3).较大剂量可促进尿酸排泄,可用于治疗急性痛风.(4).不良反应：多且严重，毒性较大,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等。第二节其他有机酸类药物特点(一).吲哚美辛(消炎痛)indomethacin：1.是引哚类衍生物,对PGs合成的抑制作用较强；2.其解热、抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强;3.但不良反应多,(1).故仅用于对其他药不能耐受或疗效不显著的风湿、类风湿性关节炎的病人.(2).用于急性风湿、类风湿性关节炎.(二).布洛芬（芬必得）：1.布洛芬又名异丁苯丙酸;2.解热镇痛抗炎作用与aspirin相似，具有解热、镇痛、抗风湿作用;3.主要用于