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第十三章镇静催眠药Sedative-hypnotics丁伯平教授皖南医学院药理教研室镇静催眠药（seatives-hypnotics）镇静药(sedatives):能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物.催眠药(hypnotics):能促进和维持近似生理睡眠的药物.觉醒------网状结构上行激动系统(ascendingreticularactivatingsystem)睡眠------上行抑制系统(ascendinginhibitorysystem)镇静催眠药量效关系剂量增加正常抗焦虑镇静催眠抗惊厥麻醉死亡巴比妥类苯二氮卓类镇静催眠药镇静催眠药的概念常用镇静催眠药理想的镇静催眠药对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似生理性睡眠。•苯二氮卓类（BZ）•巴比妥类(BB)•其它长效地西泮diazepam安定氟西泮flurazepam氟安定中效氯氮卓chlordiazepoxide奥沙西泮oxazepam短效三唑仑triazolam长效苯巴比妥中效戊巴比妥、异戊巴比妥短效司可巴比妥超短效硫喷妥钠水合氯醛、左匹克隆镇静催眠药的历史酒精阿片酊草药溴化物巴比妥类苯二氮卓类（Librium利眠宁，1965）共合成了3000多种苯二氮卓类化合物，目前有35种在全世界应用吸收完全、不良反应少、不易成瘾19世纪19-20世纪睡眠时相非快动眼时相（NREMS)1期2期(NREMS主要成分)-BZ延长3期慢波睡眠(SWS)---夜惊、梦游4期BZ缩短快动眼时相（REMS)-----快波（FWS)睡眠-梦境BB缩短睡眠的生理周期NREMREMNREMREMNREMREMNREM快动眼睡眠期rapideyemovementsREM1期2期3期4期0期睡眠潜伏期非快动眼睡眠期（NREM)体内过程作用和应用作用机制不良反应第一节苯二氮卓类(Benzodiazepines,BZ)◆吸收：po三唑仑吸收最快、最短奥沙西泮、氯氮卓吸收慢im吸收缓慢不规则、iv快◆分布：蛋白结合率高(地西泮99%)脂溶性强，蓄积脂肪中透过胎盘，从乳汁分泌【苯二氮卓体内过程】【苯二氮卓体内过程】◆代谢：（肝）（图14—1）◆肾排泄注：肝功能不佳、老人！同饮酒者T1/2延长氯氮卓（I）地西泮（L）去甲氯氮卓*（I）地莫西泮*（L）去甲地西泮*（L）奥沙西泮*（I）三唑仑（S）羟己基氟西泮（S）氟西泮结合物a-羟代谢物（S）去烷基*氟西泮（L）肾排泄1.抗焦虑特点：选择性高（镇静量）用途：焦虑症麻醉前给药（暂时记忆缺失）作用部位：边缘系统BDZ受体【苯二氮卓作用和应用】焦虑症是一种急性阵发性的神经官能症(Neurosis)，发作时患者自觉恐惧、紧张、忧虑，并伴有心悸、震颤、出汗等2.镇静催眠特点：（1）睡眠诱导时间↓,持续时间↑(延长2期)（2）对REMS影响小,停药反跳较轻（3）加大剂量不引起麻醉（4）对肝药酶几无诱导作用用途：（1）麻醉前给药（2）失眠症：焦虑引起者疗效好（3）夜惊、夜游症（缩短3、4期）作用部位：脑干网状结构,皮层【苯二氮卓作用和应用】【苯二氮卓作用和应用】•抗惊厥破伤风、子痫强小儿高热惊厥三唑仑、地西泮药物中毒惊厥•抗癫痫肌阵挛性不典型小发作硝西泮婴儿痉挛失神小发作、肌阵挛性、不典型小发作(氯硝西泮、氯巴占）癫痫持续状态地西泮首选（iv）【苯二氮卓作用和应用】•中枢性松肌加强全麻药的肌松效果局部病变肌肉痉挛锥体系病变BZR分布：皮质边缘、中脑脑干、脊髓（与GABAA-R分布一致）GABAAR:氯离子通道门控受体5个亚基组成(见图)【苯二氮卓作用机制】印防己毒素类甾醇αβ关闭致惊开放时间延长开放频率加快GABAA受体：配体门控Cl-通道分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓神经甾类茚防己毒素DMCM巴比妥Cl-BDZ受体GABA受体氯离子通道Cl-GABA地西泮++--++-Bicuculline作用机制BZ＋BZRGABA＋GABAAR↑Cl－通道开放Cl－通道开放频率↑Cl－内流↑↑膜超极化抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥抑制效应↑中枢性肌松。、＊治疗量:头晕、嗜睡、乏力、心血管抑制＊大剂量:偶共济失调＊过量:中毒、昏迷、呼吸抑制＊久用:耐受、依耐、成瘾、停药反跳、戒断（较迟、轻、不同于巴比妥类）＊禁用:孕妇、哺乳﹗（入胎盘、入乳汁）[苯二氮卓不良反应][特异解毒药]氟马西尼（flumazenil,安易星）机制：特异性地竞争性阻断中枢BZ-R作用：抗BZ药物的中枢抑制用途：BZ急性中毒第二节巴比妥类Barbiturates,BB【分子结构】巴比妥酸衍生物,巴比妥酸无中枢作用，C2上为O或S,C5两个H被不同基团取代后才有中枢药理作用。CNCCCNOOOR1R225巴比妥类作用与用途比较表亚类药物显效时间作用维持时间主要用途（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5～16～8抗惊厥巴比妥0.5～16～8镇静催眠中效戊巴比妥0.25～0.53～6抗惊厥异戊巴比妥0.25～0.53～6镇静催眠短效司可巴比妥0.252～3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉【巴比妥类作用机制】巴比妥类在GABAA受体-Cl-通道复合物上有结合位点，结合后促进GABA与受体的结合，通过延长Cl-通道的开放时间来增加Cl-内流。抑制谷氨酸受体抑制Ca2+通道抑制Na+通道【巴比妥类药理作用】小量镇静催眠缩短FWS抗惊厥苯巴比妥选择性高大量麻醉中毒量：呼吸抑制昏迷麻醉催眠镇静苯二氮卓类药巴比妥类药中枢效应增加剂量【巴比妥类临床应用】安全BZ，易依赖性，已少用癫痫持续状态苯巴比妥、戊巴比妥静脉麻醉硫喷妥（偶）催眠量:“后遗效应”（长效）,眩晕、困倦精神运动不协调、偶剥脱性皮炎中等量:轻度抑制呼吸中枢重肺功能不佳！颅脑损伤！久用:习惯性、突停药“反跳”、成瘾戒断症状诱导肝药酶，加速其他药代谢【巴比妥类不良反应】【药物相互作用】诱导药酶，减弱药效加强中枢抑制作用附：急性中毒的处理及护理排除毒物碱化尿液呼吸兴奋药(可拉明)苯二氮卓类与巴比妥类的比较•巴比妥类苯二氮卓类•缩短REMS++++•后遗作用++±•麻醉作用有无•安全度较小大•依赖性较重较轻10%水合氯醛（chloralhydrate）﹠口服易吸收，15min起效，维持6~8h但味特臭，刺激大,宜稀释后服用。溃疡！禁止饮酒、心肝肾病！﹠用于顽固性失眠及其他药物无效失眠﹠无明显后遗作用﹠久用可耐受性、依赖性、成瘾性第三节其他镇静催眠药再见