搜索
1第一章药品研究开发概述张晋昕2011年9月22日2一、药品研究开发的特点（1）涉及学科多：化学、基础医学、临床医学、统计学、材料学等。投入高：1996年，美国，11.25亿美元/药开发周期长：平均11~15年/药，甚至20年（化合物筛选→批准上市）3一、药品研究开发的特点（2）成功率低：1万个合成的化合物中，进入人体研究月10个。I期临床试验淘汰30%，II期再淘汰50~55%，最后，只有1~2个获准上市。成功后的收益高：辉瑞1998年4月上市“盐酸西地那非”当年的销售额5.51亿美元，下一年6.17亿美元。国际多数公司将销售额的15~20%用于开发新药。（其他行业，全美均数3.9%）4我国的困境自主创新能力较差。2001年加入WTO之后，仿制药受限。5二、新药研究开发的流程发现苗头化合物→非临床研究→申请临床研究→I期临床试验→II期临床试验→III期临床试验→获得上市许可→IV期临床试验→不良反应监测和上市许可取消61.发现苗头化合物全世界每年有成万上亿的化合物接受药理活性筛选。多数为化学合成，部分来自植物、动物或人体提取的化合物分子。Computer-aid-design,CAD提高了筛选效率。筛选的效率低，缺乏主动性、创造性，结果不可预测；而活性化合物的分子修饰，疗效往往不超过先导化合物。新思路：组合化学、基因芯片高通量筛选。72.非临床研究或临床前研究过程：药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动物药理、毒理、药代动力学研究等。主要手段：动物实验，包括非临床药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究。8动物实验的内容：非临床药理学：有药效？剂量-效应关系存在？新化合物在不同种属间表现的差异？有效剂量和治疗指数？药代动力学：吸收、分布、生物转化、排泄速率及程度。临床前毒理学：发现LD50，单次给药和连续给药的毒性剂量、确定安全剂量范围，毒副反应、“三致”效应、药物依赖性。93.申请临床研究临床前研究必须符合《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法（试行）》，2007.04美国“研究新药申请（investigationalnewdrugapplication）”,IND申请。我国“药物临床试验批件申请”。104.I期临床试验新药初次用于人体；单一剂量→多个剂量。10~100健康志愿者。研究期间需住院，24h严密监护。初步的临床药理学及人体安全性评价，观测人体耐受情况（可接受的最大剂量及其不良反应）和药代动力学（吸收、分布、转化和排泄）。为制订给药方案提供依据。其中，动力学观察中用到数学建模和统计学分析。115.II期临床试验病人志愿者100~500例。初步评价疗效和安全性，了解患者的药代动力学规律，为III期临床试验提供研究设计和给药方案的依据。常用随机盲法对照临床试验。评估benefit/riskratio，明确是否进一步研究。头痛→脱发！不能接受。晚期癌症患者常接受毒性较大的药物。12以下情形需要中止研究不可接受的benefit/riskratio不良耐受性导致的过多不良反应生物利用度低导致疗效差或无效剂型不稳定或易分解生产投资超过预计的收益136.III期临床试验更大范围的病人志愿者。老人（耐受性差）、儿童（突变敏感性、迟发毒性和不同的药代动力学）的安全性。多中心临床试验，进一步评价疗效和安全性，计算benefit/riskratio。N足够大的RCT，randomcontroltrial。结果应有可重复性。对照：placebo或已上市药品。14III期临床试验的目标增加患者接触试验药物的机会，增加人数、增加用药时间。为不同患者人群确定理想的用药剂量方案。评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。157.获得上市许可用于技术评审的报告：对I~III期做总结，由研究者或/申办者撰写。药品监督管理部门：FDA，SFDA（Statefoodanddrugadministration）。技术评审耗时：数月~数年。通过后的批件：新药证书和生产文号。对境外生产的药物颁发进口注册证。较快的通过：癌症，艾滋病。16“新药申请”的含义SFDA《药品注册管理办法》（p.412~442）规定：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册，按照新药申请的程序申报。178.IV期临床试验新药获准上市后，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。患者常常数以千计，不再经过严格选择和控制。重新认识benefit/riskratio。增加适应症——有的国家认为是“III期临床试验B”。18Seedingstudy/marketingtrial目的：推广产品，鼓励医生处方。做法：与同类竞争药品比较。缺陷：试验方案设计、实施及研究结果评价和报道上不够规范、科学。可行性：许多国家明令禁止。199.不良反应监测和上市许可取消上市后的安全性继续评价并非可有可无。尚需关注罕见的不良反应。开展者：开发厂家，或者药品监督管理部门委托的研究机构。确证药品引起一定的不良反应后，应修改说明书、增加警示语，或者限制药品使用范围。严重时，取消上市许可。20谁提出从市场撤销？官方，或者制药公司。罗氏1998，降压药Mibefradil,Posicor;拜耳2001，降胆固醇药BaycolCerivastatin。经济效益上给厂商带来灾难，社会效益给厂商带来社会责任感的正面形象塑造。重返市场的案例：1950‘s被禁用的反应停，在1998年6月被FDA批准用于治疗麻风性结节性红斑。21撤市的原因预料外的罕见不良反应。比预期更严重的毒性。发现了潜在的用药风险。联合用药或使用不当时容易产生很大风险。已有更为安全可靠的替代药物。