(试用)药物制剂的稳定性

药物制剂的稳定性***2014-3-262内容提要药物制剂的稳定性概述1药物的化学降解途径2药物的化学降解因素3药物稳定性试验方法43药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产的一个重要问题。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。1.1研究药物制剂稳定性的意义4药物制剂稳定性：化学、物理和生物学三个方面。（1）化学稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。（2）物理稳定性：主要是制剂物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。（3）生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务：探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。1.2研究药物制剂稳定性的任务520世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。零级反应：反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素（溶解度、光照度）的影响。一级反应：反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应。伪一级反应：若其中一种反应物浓度大大超过另一种反应物，或其中一种反应物浓度保持恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征。如酯的水解可用伪一级反应处理。二级反应：反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比。1.3药物稳定性的化学动力学基础6在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂主要以零级、一级、伪一级反应处理。其反应积分式、半衰期及有效期如下表。反应速度积分式半衰期(t1/2)有效期(t0.9)零级C-C0=-ktC0/2kC0/10k一级、伪一级lgC=-(k/2.303)t+lgC00.693/k0.1054/k式中Co为t=0时反应物浓度；C为t时反应物浓度；k为反应速率常数，t1/2为药物降解50%所需的时间，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。t0.9为药物降解10%所需的时间，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。零级反应k量纲为[浓度].[时间]-1，C与t呈线性关系，复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。一级反应k量纲为[时间]-1，lgC与t作图呈直线。1.3药物稳定性的化学动力学基础7药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解2个主要途径。其他降解途径在某些药物中也有发生，如异构化、聚合、脱羧等反应。有时一种药物还可能同时产生2种或2种以上的反应。2.制剂中药物的降解途径81.水解：水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（1）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。2.制剂中药物的降解途径9（2）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚等也属此类药物。氯霉素在水中主要发生酰胺水解，生成氨基物、二氯乙酸。青霉素类药物分子中存在不稳定-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸，其最稳定pH为5.8，pH6.6时，t1/2为39天。故本品只宜制成注射用无菌粉末。2.制剂中药物的降解途径10（3）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。2.制剂中药物的降解途径112.氧化氧化也是药物变质的常见反应。失去电子即为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下发生缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，一般分为链开始、链传播、链终止3步。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。2.制剂中药物的降解途径12（1）酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。如左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，其氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素，拟定处方时应防止氧化降解。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。（2）烯醇类药物维生素C是这类药物的代表，分子中含烯醇基，极易氧化，氧化过程较复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。2.制剂中药物的降解途径13（3）其它类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。2.制剂中药物的降解途径143.其它反应（1）异构化异构化一般分光学异构化和几何异构两种，一般药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。①光学异构化：分为外消旋化和差向异构A.外消旋化：左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋后，只有50%的活性。本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究属于一级反应。2.制剂中药物的降解途径153.其它反应（1）异构化B.差向异构化：指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，其4位碳原子出现差向异构形成4-差向四环素。毛果芸香碱在碱性条件下，α-碳原子也存在差向异构化，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。②几何异构化：有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。2.制剂中药物的降解途径163.其它反应（2）聚合：聚合是两个或多个分子结合而形成的复杂分子。经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。噻替派（三胺硫磷）在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。2.制剂中药物的降解途径173.其它反应（3）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。2.制剂中药物的降解途径181.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。包括pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。3.影响药物制剂降解的因素191.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（1）pH的影响许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物水解速度主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]盐酸普鲁卡因最稳定pH为3.5左右，pH对本品稳定性影响极大。因此，《中国药典》（2010年版）规定盐酸普鲁卡因注射液pH为3.5~5.0，实际生产一般控制在4.0~4.5。若pH=8，则37C时的t1/2仅为66.5h。3.影响药物制剂降解的因素201.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（1）pH的影响为了降低药物的降解，可找出其最稳定的pH范围，加入pH调节剂进行pH调节。常用pH调节剂是盐酸与氢氧化钠。为了不引入其它离子而影响药液澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱。如氨茶碱用乙二胺、马来酸麦角新碱用马来酸；苯巴比妥钠用苯巴比妥；硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用这些酸碱时还要注意广义酸碱催化的影响。3.影响药物制剂降解的因素211.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（2）广义酸碱催化的影响按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂，常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐。3.影响药物制剂降解的因素221.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（3）溶剂的影响对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。在处方中采用介电常数低的溶剂会降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠注射液用低介电常数溶剂丙二醇(60%)，可提高注射液稳定性，25C时t0.9可达1年。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。3.影响药物制剂降解的因素231.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（4）离子强度的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低。如果药物是中性分子，因ZAZB=0，则离子强度增加对分解速度没有影响。3.影响药物制剂降解的因素241.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（5）表面活性剂的影响一些水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，如苯佐卡因易碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150min（不加十二烷基硫酸钠时则为64min）。这是由于表面活性剂在溶液中形成胶束，苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH-进入胶束，而减少其对酯键的攻击，增加了苯佐卡因的稳定性。但是，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须正确选用表面活性剂。3.影响药物制剂降解的因素252.外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产