第4组 吗啡

一概述二吗啡广义讲，生物界所有含氮的有机化合物都可称为生物碱。但是，生物碱一般是指植物中的含氮有机化合物（蛋白质、肽类、氨基酸及维生素B除外）。Alkaloid(生物碱）由来——生物碱是科学家研究最早的有生物活性的一类天然机化合物。中国最早记载是17世纪初《白猿经》中箭毒用的乌头碱（乌头中提取）。在欧洲，1806年，德国科学家Sertürn-er第一次从鸦片中分离到吗啡，曾称为植物碱(vegetablealkalis)。1810年西班牙医生Gomes从金鸡纳树皮中分得结晶Cinchonino(奎宁和辛可宁cinchonine混合物)。1819年W.Weissner把植物中的碱性化合物统称为类碱(Alkali-like)或生物碱(Alkaoids)。目前为止，已报道的生物碱并结构清楚的已达3500多种，并且每年约100个的速度递增。由于生物碱类化合物大多具有生物活性，又具有复杂的结构，所以生物碱一直吸引着有机化学家们的兴趣而经久不衰。近年来，植物中极微量、结构复杂的大环含氮化合物的发现，如美登素等，使生物碱的分离、结构解析和全合成仍是天然产物有机化学家们的重要研究领域。现从自然界中分离得到约10000种概述《全国医药产品大全》中收载的药物及其制剂达60余种一结构与分类二合成三作用四最新进展临床应用吗啡鸦片是一种树脂样的麻醉剂，由从割裂的成熟的罂粟果实豆荚中流出的乳汁提炼而成，它含有约16%的吗啡，一种具有安眠作用的生物碱，鸦片经常用于化学加工生产海洛因为非法的毒品交易。鸦片逐渐被多种多样的高纯度，半合成和合成的效应更强的阿片样药物和普通的麻醉剂所代替。这一过程始于1817年，那时FriedrichWilhelmAdamSertürner宣称经过１３年的研究，从鸦片中分离出了纯化的吗啡。吗啡(Morphine)——1806年分离到纯品，1847年确定分子式，1925年确定分子结构。白色有丝光针状晶体或结晶粉末，无臭，味苦，有毒！易溶于水，溶于热乙醇、甘油，不溶于氯仿或乙醚。常用其盐酸盐。阿片受体激动剂。有镇痛、镇静、镇咳和抑制肠蠕动的作用，对呼吸中枢有强大抑制效果。用于镇痛。可将由鸦片中提取出来的吗啡用盐酸处理而制得。也可人工合成.遇光易变质，在约100℃失去结晶水，在约200℃分解。阿片（opium）为罂粟科植物罂粟（Papaversomniferum）未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20余种生物碱，从化学结构上可分为菲类和异喹啉类两大类型。前者如吗啡（含量约10%）和可待因，具有镇痛作用；后者如罂粟碱，具有平滑肌松弛作用。吗啡的结构N12345678910111213141516吗啡烷morphinane吗啡（morphine）的分子结构由四部分组成：①保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）；②与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环；③连接环A与环C的氧桥；④环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。【构效关系】酚羟基氢原子被甲基取代，则镇痛作用减弱（如可待因）；叔胺氮被烯丙基取代，则不仅镇痛作用减弱，而且成为吗啡的拮抗药，如烯丙吗啡和纳洛酮。【体内过程】口服后易自胃肠道吸收，但首过效应明显，生物利用度低，故常用注射给药。皮下注射后30分钟已有60%吸收。约1/3与血浆蛋白结合。未结合型吗啡迅速分布于全身，仅有少量通过血脑屏障，但已足以发挥中枢性药理作用。主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，其结合物及小量未结合的吗啡于24小时内大部分自肾排泄。血浆t1/22.5～3小时。吗啡有小量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。分类（1）对中枢神经系统的作用：强烈的麻醉、镇痛作用。吗啡的麻醉、镇痛作用是自然存在的任何一种化合物无法比拟的。它的镇痛范围广泛，几乎适用于各种严重疼痛包括晚期癌变的剧痛，一次给药镇痛时间可达4-5小时，并且镇痛时能保持意识及其他感觉不受影响。此外还有明显的镇静作用，能消除疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，显著提高患者对疼痛的耐受力。吗啡的镇痛作用部位是第三脑室周围、第三脑室尾端至第四脑室头端的神经结构及导水管周围灰质。（2）对呼吸系统的作用：吗啡能抑制大脑呼吸中枢和咳嗽中枢的活动，使呼吸减慢并产生镇压咳作用。急性中毒会导致呼吸中枢麻痹、呼吸停止至死亡。（3）对心血管系统的作用：治疗量吗啡对血管和心率无明显作用，大剂量吗啡可引起体位性低血压及心动过缓。医用吗啡一般为吗啡的硫酸盐、盐酸盐或酒石酸盐，易溶于水，常制成白色小片状或溶于水后制成针剂。其药理作用有：（4）对消化系统的作用：对胃肠道平滑肌、括约肌有兴奋作用，使它的张力提高，蠕动减弱，因此有致泻和治便秘的效果。吸食吗啡对神经中枢的副作用表现为嗜睡和性格的改变，引起某种程度的惬意和欣快感；在大脑皮层方面，可造成人注意力、思维和记忆性能的衰退，长期大剂量地使用吗啡，会影起精神失常的症状，出现澹亡和幻觉；在呼吸系统方面，大剂量的吗啡会导致呼吸停止而死亡。吗啡的极易成瘾性使得长期吸食者无论从身体上还是心理上都会对吗啡产生严重的依赖性，造成严重的毒物癖，从而使吗啡成瘾者不断增加剂量以收到相同效果。吸食吗啡的戒断症状有：流汗、颤抖、发热、血压高、肌肉疼痛和挛缩等。Cell:中国科学家揭开吗啡成瘾之谜是什么让吗啡等阿片类镇痛药物药效降低、产生耐药性，甚至令人嗜瘾？在刚刚出版的国际权威学术期刊Cell(《细胞》)上，公布了中科院上海生命科学研究院神经所张旭博士重大发现：P物质是“元凶”。早在上世纪30年代，瑞典科学家首先在大肠内发现了这种P物质。后来，科学家发现P也存在于脊髓中，认为它在身体出现炎症时导致痛感产生。张旭博士等研究者的发现，突破了痛研究中对于P物质的传统认识，认为P物质不单纯是一种致痛物质，更是直接调控吗啡等阿片类药物镇痛功能和耐受性的关键分子。所以，直接操控P物质，可以提高吗啡等药物的镇痛作用——这为发展新型镇痛药物提供了新的理论基础。传统理论认为，存在于脊髓中的P物质的作用仅是至痛，其实它干的“坏事”远不止此。研究组组长﹑中科院上海生命科学研究院神经科学研究所长张旭博士介绍，人体内的阿片受体在感受痛觉神经元表面严阵以待，专门执行麻醉剂的镇痛指令。其中“mu”的受体发挥镇痛作用，而P物质却带领“delta”受体找到前者，降低镇痛作用，同时增加人体对镇痛剂的耐受性。因此，P物质可以成为是调控吗啡镇痛的”关键人物“。没有了P物质，添乱的delta阿片受体就没了“领路者”，找不到mu阿片受体，自然也就无法影响药效，无法产生耐药性等副作用。研究人员在小鼠身上做实验，去除其体内的P物质基因，使其无法分泌P物质，结果欣喜发现：小鼠对吗啡不再产生耐受，注射次数再多，药效也没有下降。抑制神经胶质吗啡将不再上瘾吗啡，是最有效的止痛剂。不幸的是，在一些患者中，麻醉剂的使用往往会导致上瘾，他们甚至需要逐渐增加剂量才能够止住疼痛。一项利用实验室小鼠进行的研究表明，抑制吗啡对于神经胶质——神经系统中的一种支撑细胞作用的物质，能够减少副作用，同时提高其止痛功效。在过去10年里，科学家发现，通过刺激传输疼痛信号的神经细胞，神经胶质细胞能够增加神经的痛觉，例如坐骨神经痛。吗啡则通过对神经突触产生作用来减缓疼痛，但它同时也会刺激神经胶质细胞，进而加剧药物的副作用，例如催眠、耐受性、痛觉恶化以及上瘾等。为了分别梳理吗啡对神经胶质细胞和神经细胞的作用，美国玻尔得市科罗拉多大学的神经科学家LindaWatkins和MarkHutchinson利用一种名为AV411的药物——能够抑制吗啡对神经胶质细胞而非神经细胞的作用——进行了研究。研究表明，这种药物增强了止痛剂的功效：与只注射吗啡的小鼠相比，同时注射吗啡和AV411的小鼠对一种痛觉测试表现出了更少的响应。Watkins和Hutchinson同时注意到，随着时间的流逝，吗啡在注射了AV411的小鼠体内能够更好地保持其止痛的功效。医生给病人使用吗啡通常是为了减轻疼痛，然而伴随麻醉剂的往往是潜在的上瘾和滥用。为了搞清神经胶质与吗啡上瘾之间的关系，两位科学家测试了抑制吗啡对神经胶质细胞的作用是否能减少小鼠对毒品的渴望。在这项试验中，研究人员通过训练让那些不感到疼痛的动物知道，它们在一个区域能够得到毒品。结果那些使用毒品上瘾的动物会一而再、再而三地重返该区域。与此形成对照的是，那些同时注射了吗啡和AV411的小鼠则会在毒品区域前止步不前。研究人员在11月5日于加利福尼亚州圣地亚哥市召开的神经科学协会年会上报告了这一研究成果。美国药物滥用国家研究所所长NoraVolkow认为，通过发现神经胶质细胞“在病理疼痛中扮演的一个之前未曾想到的角色”，这项研究为科学家研制新的高效不致瘾药物开辟了一条道路。吗啡制剂对癌性疼痛的镇痛临床主要用于慢性中、重度疼痛，特别是癌性疼痛。在用于癌痛治疗时，为使患者持续、有效地消除疼痛，有针对性的预防和治疗不良反应，最大限度地提高生活质量，临床应用时应注意以下几点：1.首选无创给药途径：口服、透皮贴剂等，以方便病人长期用药。2.按时用药：应有规律地按规定时间间隔给予，而不是患者要求时（痛时）才给予。3.个体化给药：剂量由于个体差异，加之该类药物无“天花板”效应，从小剂量开始，能使疼痛得到理想缓解并无明显不良反应为原则。4.消除长期用阿片类镇痛药（吗啡、可待因等）治疗癌痛会成瘾的误区，认为服用吗啡会产生依赖性，因对吗啡的恐惧心理而拒绝使用。事实上有研究证明，长期用该类药物治疗癌性疼痛，如果采用控（缓）释制剂，口服或透皮给药，按时用药，可使血液中的活性药物在一定程度上保持恒定，无峰谷现象，患者发生成瘾的危险性极微。5.积极预防和处理阿片类镇痛药物的不良反应：常见的不良反应为便秘，几乎所有使用吗啡制剂的患者都需用缓泻剂；用药初期可有恶心、呕吐，部分患者需用止吐剂；长期用药者，很少发生需要处理的呼吸抑制。系统、及时、正确的处理不良反应，可以降低患者的恐惧心理，提高用药依从性。疼痛一方面是机体受到刺激或发生病变的信号，另一方面又是影响生活质量的重要因素。因此，消除癌性疼痛是患者的基本权力，而合理使用镇痛药，特别是吗啡制剂，让癌症患者无痛，则是衡量医院医疗、管理水平的标志，是医生尊重人权和医者仁心的体现。国家药监局1998年下发的文件指出：：“癌症病人使用吗啡不受极量限制”。1999年再次下发文件对麻醉药品的控（缓）释制剂及芬太尼透皮贴剂放宽适用范围。这就要求医院遵照国家《麻醉药品管理办法》对麻醉药品既要严格管理，防止非法滥用，又要保证医疗需要。长期使用吗啡，会引发精神失常，大剂量吸食吗啡，会导致呼吸停止而死亡。TheEnd谢谢！