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第四节原料药及制剂检查第一节质量标准第二节原料药理化性质第三节鉴别一、原料药检查《中国药典》(2005年版)凡例中规定：“项下包括安全性、有效性、均一性和纯度要求四个方面”。药品的安全性：热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查等内容。药品的有效性：是以动物试验为基础，最终以临床疗效来评价的。药品的均一性：主要指制剂含量的均匀性，溶出度或释放度的均一性，装量差异及生物利用度的均一性。药品的纯度：主要是指对各类杂质的检查及主药的含量测定。（一）杂质检查的内容1．一般杂质的检查一般杂质的检查是指对氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、铵盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、有机溶剂残留物等项目的检查。2．特殊杂质的检查相对于一般杂质而言，特殊杂质是指在某药的生产和贮藏过程中，有可能引入的仅属某药特有的一些杂质，其中有些杂质的化学结构明确并有其标准品或对照品。需要进行特殊杂质检查的例子还有：螺内酯中要求检查巯基化合物，方法为碘量法；糊精中要求检查还原糖，方法为重量法；醋酸曲安奈德中要求检查硒，方法为氧瓶燃烧-UV法。有关物质属于特殊杂质类。通常是在某药的生产和贮存过程中，有可能引入的特殊杂质。而这些特殊杂质的化学结构往往与主药相似，但不甚明确或虽结构明确，但难以获得标准品。（二）杂质检查方法的基本要求对杂质检查的基本要求是：要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。对于色谱法，还要研究其分离能力。考察色谱法的有效性色谱条件（三）确定杂质检查及其限量的基本原则•1.针对性如果研究的药物属新药，应按照新药报批的要求逐项进行研究并将试验结果整理成报批资料。对一般杂质的检查，针对剂型及生产工艺，应尽可能考察有关项目。对特殊杂质或有关物质的研究，也应针对工艺及贮藏过程确定待检查杂质的数量及其限度。对毒性较大的杂质如砷、氰化物等亦应严格控制。2．合理性在新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能全面考察，但在制订该药质量标准时应合理确定其检查的项目。应根据新药报批的要求，根据生产工艺水平、参考有关文献及各国药典，综合考虑确定一个比较合理的标准。安全有效二、制剂检查各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察，制订其他项目。（一）含量均匀度含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂等制剂中的每片(个)含量偏离标示量的程度。《中国药典》对含量均匀度应用的指导原则是：1.主要适用于规格含量小于10mg(含10mg)的品种2.用于单个制剂(片，个或支)主药含量少，辅料较多，目标难混匀(主药含量在5％以下)的品种；3.用于急救、毒剧药品或安全范围小的品种；4.主要适用于口服固体制剂的品种。（二）溶出度溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出的程度，以相当于标示量的百分率表示。它是评价药品制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠通中的崩解和溶出的体外试验法。篮法桨法小杯法-缩小版桨法溶出度应用的指导原则1.重点用于难溶性的药品品种一般指在水中微溶或不溶的；2.用于因制剂处方与上产工艺造成临床疗效不稳定的品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂(包括易溶性药品)，对后一种情况应控制两点溶出量(第一点不应溶出过多)；3.检测方法的选择：转篮法，以100r/min为主，桨法，以50转／分钟为主。溶出量一般为45分钟达70％，第三法用于规格小的品种；4.溶出介质应以水、0.1mol/L盐酸、缓冲液(pH值3～8为主)；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇等或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠(0.5%以下)，应有文献数据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。溶出度测定程序如是胶囊剂，空心胶囊的影响也应考察。选择转速、介质、取样时间、取样点等（三）崩解时限崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。应用范围：用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或滴丸剂及肠溶衣制剂的品种。（四）释放度释放度系指口服药物从缓释制剂，控释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度。释放度检查所用介质，原则与溶出度相同，但控缓释制剂至少应测定三个时间点的释放量。作为缓释、控释口服固体制剂，释放度是必订的主要项目（五）有关物质原料药不稳定原料药稳定制剂加工工艺稳定性试验有关物质增加制剂质量标准√原料与制剂都比较稳定原料药项下√制剂质量标准×制剂加工工艺无增加有关物质经放置，如同原料一样会有变化制剂质量标准√（六）pH值pH值是注射剂必须控制的项目。有的品种对不同pH值影响较大的，其范围应从严控制。（七）注射液中不溶性微粒检查装量在100ml以上的供静脉滴注用注射液，在澄明度检查符合规定后，再检查不溶性微粒方法与限度规定均按《中国药典》附录。（八）异常毒性检查有的注射液必要时要检查异常毒性，过敏试验、降压物质、热原，细菌内毒素等项：方法均按《中国药典》附录，但热原剂量(即家兔体重每1kg注射多少)要经实验探索，或参考国外药典及有关文献。（九）微生物限度检查在研究新药时对口服固体制剂均应作此项检查，应符合《中国药典》规定。请在此处输入您的标题非水溶性供试品肠溶及结肠溶制剂供试品贴膏剂供试品膜剂供试品气雾剂、喷雾剂供试品具抑菌活性的供试品（十）有机溶剂残留量检查制剂工艺用了有毒的有机溶剂，应检查有机溶剂残留量：方法研究同原料药项下。对于一类、二类供静脉注射的新药，“处方”中如加有抗氧剂、络合剂、防腐剂等均应作定量测定。顶空毛细管气相色谱法测定茶多酚中正己烷、氯仿、乙酸乙酯和丙酮四种有机溶剂残留量原料药及制剂检查原料药检测项目杂质检查及限量的基本原则制剂检查的内容溶出度崩解时限释放度