01-化学药品质量状况及风险分析-杨化新

中国食品药品检定研究院NationalInstitutesforFoodandDrugControl化学药品质量状况及风险分析杨化新化学药品检定所中国食品药品检定研究院2015.11NationalInstitutesforFoodandDrugControl012014年国家计划抽验化学药品质量概况02化学药品共性问题与风险分析03化学药品质量风险防控报告提纲NationalInstitutesforFoodandDrugControl012014年国家评价性抽验化学药品质量概况抽验品种概况抽验品种检验执行标准情况化药制剂总体质量状况NationalInstitutesforFoodandDrugControl2014年国家评价性抽验涉及86个化学药品品种，其中国家基本药物（2012版）品种31个。抽验品种概况86个药品包括片剂、注射剂、胶囊剂、眼用制剂、颗粒剂、口服溶液剂、乳膏剂、干混悬剂、散剂、复方制剂等10多种剂型。抗感染药品20个消化系统用药品7个心脑血管类药品14个麻醉和精神药品3个生化药品14个激素类药品3个抗肿瘤药品9个其他类药品16个NationalInstitutesforFoodandDrugControl企业覆盖率抽样共涉及940家企业，抽样的企业覆盖率为29%。抽验品种概况企业数心血管抗肿瘤消化类激素类麻药抗感染生化药其他已抽14957931916334109163总数28113636374181248566585比率53%42%26%26%89%27%19%28%NationalInstitutesforFoodandDrugControl文号覆盖率本次抽样共抽到1152个文号，抽样的文号覆盖率为26%。抽验品种概况文号数心血管抗肿瘤消化类激素类麻药抗感染生化药其他已抽174701123918387138214总数346196448108211702846805比率50%38%25%36%86%23%16%27%NationalInstitutesforFoodandDrugControl药品检验依据标准272个。药典标准68个,占25%；局颁（YBH-）标准150个,占55%；其他（部颁或WS-）标准54个,占20%。抽验品种检验执行标准情况标准心血管抗肿瘤消化类激素类麻药抗感染生化药其他类总数7927421111322446药典91033320911局颁521629663731其它1811022984NationalInstitutesforFoodandDrugControl总况与合格率总计抽检8993批次，总合格率97.5%。化药制剂总体质量状况心血管抗肿瘤消化类激素类麻药抗感染生化药其他合计批次16394869613171422607132215198993不合格批9042130762712224不合格率%5.50.80.24.100.30.20.82.5NationalInstitutesforFoodandDrugControl86个品种涵盖118个化药制剂，其中质量评价为“好”的有12个，“较好”的有61个，“一般”的有37个，“较差”的有8个。化药制剂总体质量状况评价心血管抗肿瘤消化类激素类麻药抗感染生化药其他好741较好1573341577一般244119511较差1223NationalInstitutesforFoodandDrugControl02化学药品共性问题与风险分析检验不合格与质量较差品种分析化药共性问题与风险分析NationalInstitutesforFoodandDrugControl按法定标准检验-不合格品种与项目检验不合格和质量较差品种分析类别品种批次项目法定标准测定结果心血管地巴唑片85性状重量差异1.白色片2.应符合规定1.表面存在不同程度的黑色、灰色或褐色斑点2.不符合规定地巴唑滴眼液1含量测定90.0-110.0%119.3%盐酸川芎嗪注射液4可见异物应符合规定玻璃屑、大于2mm纤维抗肿瘤紫杉醇注射液4有关物质单杂≤0.5%总杂≤2.0%1.55%、1.64%、1.38%、1.83%3.16%、3.35%、2.98%、4.01%消化道复方甘草酸单铵注射用粉针1盐酸半胱氨酸限量90.0%-110.0%115.8%激素类醋酸氟轻松乳膏6含量测定90.0%-110.0%注射用重组人生长激素7水分含量测定≤3.0%90.0%-110.0%3.4%、3.2%112.0%-116.6%NationalInstitutesforFoodandDrugControl不合格品种与项目类别品种批次项目法定标准测定结果抗感染注射用美洛西林钠1细菌内毒素应小于0.06EU/mg大于0.06EU/mg阿莫西林克拉维酸钾口服制剂11溶出度（咀嚼片）；粒度（颗粒剂）；含量测定(颗粒、片剂)均为80%应符合规定90.0%-120.0%阿莫西林溶出76%不符合规定克拉维酸：82.4%-87.7%头孢氨苄甲氧苄啶口服制剂16水分溶出度含量测定装量差异限度9.0%限度80%90.0%-110.0%应符合规定9.4%-10.2%37%-80%82.4%-87.7%不符合规定乙酰螺旋霉素片1溶出度限度为75%63%红霉素眼膏2含量测定90.0%~110.0%＜80%司帕沙星片/胶囊/分散片3溶出度限度为80%＜80%盐酸洛美沙星口服制剂2装量差异应符合规定不符合规定氧氟沙星滴眼剂12有关物质性状杂质A不得过0.4%；其他单个最大杂质不得过0.3%，其他总杂质不得过0.7%淡黄绿色澄清液体单个最大杂质及总杂质(除杂质A)超过标准浑浊态利福平滴眼液7微生物限度含量应符合规定90.0%-110.0%不符合规定85.0%-89.0%NationalInstitutesforFoodandDrugControl不合格品种与项目类别品种批次项目法定标准测定结果生化药阿昔洛韦滴眼剂12微生物限度应符合规定不符合规定氨肽素片1微生物限度应符合规定不符合规定乳酸菌素制剂3总酸量重量差异1.限度为按乳酸计不得少于乳酸菌素标示量的9.0%2.应符合规定1.8.6%、8.2%2.不符合规定甘露聚糖肽口服溶液8pH值应为5.5～7.5偏高，7.6~9.1之间波动羧甲司坦制剂3含量测定90.0%-110.0%滴眼液：119.3%口服液：约87%其他碘海醇注射液1含量测定95.0%～105.0%109.1%甲硝唑阴道泡腾片5pH值含量测定1.应为4.0～5.52.93.0%～107.0%1.pH6.32.108.6%、109.0%、90.6%细辛脑注射液3可见异物应符合规定细小纤维和玻屑注射用细辛脑3有关物质含量2.90.0%~110.0%93.0%~107.0%2.89.0%、90.1%NationalInstitutesforFoodandDrugControl在样品贮存过程中产生降解杂质，造成含量偏低。醋酸氟轻松乳膏、红霉素眼膏、注射用细辛脑生产工艺原因复方制剂中规格小的成分含量均匀度控制相对困难：阿莫西林克拉维酸钾口服制剂（片、颗粒）、头孢氨苄甲氧苄啶口服制剂（胶囊剂）低限投料或高限投料：阿莫西林克拉维酸钾口服制剂（片、颗粒）(低限)、甲硝唑阴道泡腾片(低限)、注射用重组人生长激素（高限）生产过程中混料不均或造成样品降解，含量偏低：红霉素眼膏、利福平滴眼液含量测定不合格原因分析NationalInstitutesforFoodandDrugControl注射用重组人生长激素实测3.4%。经过到企业调研与OOS事件共同分析，是由于突发事件导致胶塞真空干燥真空维持时间不足，而企业关于水分的内控标准制定较为宽松所致。头孢氨苄甲氧苄啶胶囊剂标准规定：不得过9.0%测定结果：10%左右不合格率4.7%通过比对检测数据、处方调研及透湿性实验分析，水分含量与原辅料及处方组成、工艺过程直接相关，如处方中淀粉水分限度一般为14.0%，测定值一般为10%左右，淀粉的水分含量直接影响该制剂水分含量。水分不合格原因分析NationalInstitutesforFoodandDrugControl紫杉醇注射液有关物质不合格原因分析标准规定：单杂≤0.5%，总杂≤2.0%实测：单杂：1.55%、1.64%、1.38%、1.83%总杂：3.16%、3.35%、2.98%、4.01%93批次样品中，合格样品89批次，合格率95.7%，不合格样品4批次，不合格率4.3%，不合格样品均为同一企业生产。工艺控制问题95%乙醇蒸馏后代替无水乙醇，蒸馏后难以达到无水乙醇的质量标准，水分残留较多，易导致制剂有关物质杂质超限；碱清洗液的残留物、100℃蒸汽灭菌等工艺设计未考虑该物质在碱性条件、高温条件不稳定的特性，易导致制剂杂质总量偏高；贮存稳定性问题：相关分析揭示储存期与杂质总量变化正相关。NationalInstitutesforFoodandDrugControl质量评价较差品种分析序号品种名称剂型法定标准合格率（%）率探索性研究与发现主要问题检验批次合格率不合格率不合格批次不合格项目1复合维生素B注射液81100%00/有关物质、维生素B6含量泛酸钙含量2复方甘草酸单铵系列注射剂注射用8598.8%1.21盐酸半胱氨酸含量甘草酸单铵异构体、原料及制剂有关物质、铵的含量、抗氧剂、盐酸半胱氨酸检查方法、乙醇残留量、灭菌工艺考察注射液97100%00/3硝酸毛果芸香碱滴眼液44100%00/渗透压、包装材料4细辛脑注射用3691.7%8.3%3有关物质、含量有关物质、水分、溶液澄清度与颜色、含量测定及安全性项目考察NationalInstitutesforFoodandDrugControl序号品种名称剂型法定标准合格率（%）率探索性研究与发现主要问题检验批次合格率不合格率不合格批次不合格项目5阿昔洛韦滴眼剂15092.0%8.0%12微生物限度有关物质、抑菌剂6胆酸钠片30100%00无主要成分、溶出行为、安全性项目.7米非司酮制剂胶囊（II）2100%00无处方中辅料聚乙二醇400与主药不相容的问题，有关物质、溶出度8软胶囊2100%00无NationalInstitutesforFoodandDrugControl复合维生素B注射液问题国外药典均未收载该品种，国内现行质量标准为国家药品标准化学药品地标升国标第一册WS-10001-(HD-0029)-2002。含量测定方法专属性问题：维生素B1用重量法，对垂熔玻璃坩埚的孔径均匀度及质量要求较高，且操作步骤较为繁琐，费时费力，影响因素较多；维生素B2含量测定用紫外法，现方法专属性较差。修改含量测定方法为HPLC法，并同时测定5种组分。现行质量标准项目拟定质量标准项目性状pH值含量测定-维生素B1性状pH值含量测定-维生素B1、核黄素、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙鉴别可见异物鉴别可见异物有关物质含量测定-维生素B2渗透压装量无菌装量无菌不溶性微粒（数据来源安徽所）NationalInstitutesforFoodandDrugControl含量测定方法为HPLC法，并同时测定5种组分。实测81批样品中32批维生素B6和泛酸钙（钠）不合格，合格率60.49%（含维生素B1、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙、核黄素均应为标示量的90.0%~110.0%）。研究，建立了HPLC法测定样品的有关物质，并制定了“单杂不得过1.0%，总杂不得过2.0%”的限度，81批样品中16批有关物质不合格，涉及3家企业样品；通过杂质归属，维生素B1破坏产生的杂质最多，且制剂中的单个最大杂质由维生素B1产生。生产工艺：维生素B1对碱不稳定，与碱性药物碳酸氢钠合用时，易引起变质，但各厂家辅料均含有碳酸氢钠。灭菌条件考察，灭菌时间越长，有关物质越多，灭菌条件有待进一步优化和统一。复合维生素B注射液问题NationalInstitutesforFoodandDrugControl盐酸半胱氨酸有关物质测定方法专属性问题：注射液：98.8%超标；粉针：37.7%超标。与现行标准检验结果差距较大，提