TDM治疗药物监测

CLINICALPHARMACOLOGYQPLIClinicalpharmacokineticsandTDM南京医科大学药理学系CLINICALPHARMACOLOGYQPLIDoseofdrugadministeredDrugconcentrationInsystemiccirculationDrugconcentrationatsiteofactionPharmacologiceffectClinicalresponseefficacytoxicityDrugintissuesofdistributionDrugmetabolizedorexcretedABSORPTIONDISTRIBUTIONELIMINATIONCLINICALPHARMACOLOGYQPLICLINICALPHARMACOLOGYQPLICLINICALPHARMACOLOGYQPLIACEICLINICALPHARMACOLOGYQPLICLINICALPHARMACOLOGYQPLICLINICALPHARMACOLOGYQPLI治疗药物监测（Therapeuticdrugmonitoring，TDM）在治疗同时，定期监测血（尿、唾液等）药浓度，分析药动学过程，调整给药方案，使用药个体化CLINICALPHARMACOLOGYQPLICLINICALPHARMACOLOGYQPLITDM的临床指征•在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。•血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。•一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。CLINICALPHARMACOLOGYQPLITDM历程•治疗决策•处方•初剂量设计•调剂•投药•观察•血药浓度监测•药动学处理•调整给药方案•医师/临床药师•医师/临床药师•医师/临床药师•药师•护师/药师•医师/临床药师/护师•临床药师/检验师•临床药师/医师•医师/临床药师CLINICALPHARMACOLOGYQPLI决定是否进行TDM的原则•并不是所有的情况下都要进行TDM的。•即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。•TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。CLINICALPHARMACOLOGYQPLIa.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？CLINICALPHARMACOLOGYQPLIe.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。CLINICALPHARMACOLOGYQPLI需进行TDM的药物•血药浓度与药效学关系密切者•治疗指数低、毒性反应强者–地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基苷类、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等•有效治疗浓度明确者•具非线性动力学特性者–苯妥英、普萘洛尔、阿司匹林等•毒性反应与疾病症状难区分者（如地高辛）CLINICALPHARMACOLOGYQPLI需进行TDM的药物•防治慢性疾病难以判断疗效者–茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药等•治疗失败会带来严重后果者•患有心、肝、肾和胃肠道疾患，明显影响药物体内过程者•必须确定用药依从性者CLINICALPHARMACOLOGYQPLI需进行TDM的药物•强心苷类•抗心律失常药•抗癫痫药•三环类抗抑郁药•抗燥狂药•抗哮喘药•氨基苷类抗生素等•抗肿瘤药•免疫抑制剂•抗风湿药CLINICALPHARMACOLOGYQPLIMECMTCCmaxCLINICALPHARMACOLOGYQPLICss-minCss-maxCssCLINICALPHARMACOLOGYQPLI采血时间•调整前后均应在Css采血•一般在稳态后给药前（偏谷浓度）•怀疑剂量偏低：Css-min采血•怀疑出现毒性反应：Css-max采血•t1/2长、缓释制剂两次给药间隔任何时候均可采血CLINICALPHARMACOLOGYQPLI常用TDM检测方法•HPLC法：用途广、干扰小、可测定代谢物、经济•气-质联用•放免（RIA）法•荧光偏振免疫分析法（FPIA）–简便、快速、灵敏，试剂盒昂贵•毛细管电泳（HPCE）–可分离分析药物、药物对映体、药物蛋白结合等•液-质联用CLINICALPHARMACOLOGYQPLI检测内容•原型药物•游离药物•活性或毒性代谢产物•对映体CLINICALPHARMACOLOGYQPLI结果分析•血药浓度是否在安全窗范围内•与给药方案和给药量的关系•患者生理病理状况和疾病及用药情况的影响CLINICALPHARMACOLOGYQPLI名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L扑米酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L一些药物的安全有效血清药物浓度范围CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计:峰-谷浓度法不变不变减少或不变延长增加延长增加或不变缩短减少缩短减少不变增加不变不变或增加延长不变或减少缩短预期预期高高低高低低高低高预期低预期预期高预期低建议调整方案剂量给药间隔测定血药浓度结果与预期达到血药浓度比较峰浓度谷浓度CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计:NONMEN-Bayes法•以群体药动学参数为基础，取群体中个体病人1~4(2)点血药浓度进行参数估计，以此设计给药方案•每个体均取较早和较晚各一个点•省时、经济、准确•在样本数足够大时，个体参数可反馈和修改群体参数CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计:NONMEN-Bayes法零散数据群体数据库NONMEN程序群体药动学参数Bayes参数估计个体药动学参数个体给药方案设计CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-稳态一点法•条件：血药浓度与剂量成线性关系•采血时间：达Css后，给药前（偏谷浓度）•方法：根据目标浓度与实测浓度之比，调整给药方案D´=D×茶碱治疗哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h),两天后测偏谷浓度为4.2μg/ml,应调整为190（200）mg,q8h.C´CD´校正剂量C´目标浓度CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-重复一点法•两次给药，每次给药后在消除相同一时间采血一次，准确测血药浓度，求算Ke和VdKe=lnC1C2-C1τVd=De-kτC1C：血药浓度值D：实验剂量τ：给药间隔时间如：D为100mg,τ为6h,C1和C2分别为1.65和2.5μg/ml,求得Ke为0.111/h,Vd为31.14LCLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-确定给药间隔•一般按t1/2•不易造成蓄积•Css仅为初始浓度的1.44倍，安全•半个t1/2，半个有效量•半衰期特短：•τt1/2峰谷差异较大，需注意毒性反应•后效应（如普萘洛尔、麦角胺）与抗菌后效应•半衰期特长:•将总剂量分次服用，qd为宜CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-确定给药间隔τ的确定•根据半衰期•根据治疗窗–血药浓度范围为10－20μg/ml,τ应≤半衰期–血药浓度范围为2－20μg/ml,τ应≈3个半衰期CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-设计负荷剂量•首剂加倍：•大多数抗菌药物或τ≈t1/2的药物•静滴前静推第一个t1/2给药量的1.44倍•其他方法：•Dl=Vd×预期血药浓度（初次用药）•Dl=Vd×预期血药浓度－原有血药浓度（正在用药）Vd为群体表观分布容积CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-肾衰时的调整•肾衰者药物的Ke和t1/2增大，易蓄积中毒•Ke的修正K´＝K〔(Clcr肾衰/Clcr正常-1)×药尿排泄分数〕•Clcr(肌酐清除率）的测定•收集患者24h尿测定•Cockroft-Gault公式Clcr,m=(140-年龄)×体重(kg)/72×血清肌酐(mg/dl)Clcr,f＝Clcr,m×0.9或＝Clcr,m－Clcr,m×15%CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-考虑血浆蛋白结合•血药浓度＝游离型＋结合型–弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与α1-酸性糖蛋白（AGP）结合–与AGP结合的常用药物•利多卡因、奎尼丁、β阻滞剂、丙吡胺、丙米嗪、红霉素、美散痛等•应测定游离药物浓度–疾病状态影响AGP数量，影响游离药物浓度–合用药物竞争蛋白结合，升高游离药物浓度•用平衡透析法或超滤法分离结合型与游离型药物CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-个性化给药•肝药酶活性•性别•年龄CLINICALPHARMACOLOGYQPLI给药方案设计-种族与个体差异CLINICALPHARMACOLOGYQPLI药效与血药浓度的关系CLINICALPHARMACOLOGYQPLI思考题•什么是TDM?TDM的目的和意义是什么？•哪些药物需要进行TDM?•在你的医疗实践中，如果无法进行TDM，如何尽可能合理地制定和修正给药方案？