MF的治疗

MF(蕈样肉芽肿）的治疗•MF（蕈样肉芽肿）是指T淋巴细胞特别是T辅助性淋巴细胞起源的皮肤T淋巴细胞瘤，呈慢性进行性经过，可累计淋巴结和内脏。临床可分为红斑期，斑块期和肿瘤期三期。治疗方法大体可分为局部治疗和全身治疗两大类•治疗关键：可供使用药物有多种，而针对不同的疾病分期和患者对药物的耐受性合理的给药是治疗成功的关键，下面简要介绍一下2003.9月在英国皮肤病学杂志上（BritishJournalofDermatology）的一篇关于皮肤T细胞淋巴瘤治疗Guideline中关于MF部分的内容，同时也结合其他一些的资料对MF的治疗做一分类简介。•一：皮肤表面用药•1：对早期的患者，一般认为其对患者的预计生存时间无明显影响，可以在治疗上只选择外用皮肤缓和剂，加或不加外用的中效皮质类固醇药物，这里的早期患者主要是指I-A期的患者。2:氮芥：为双氯乙胺类烷化剂，，为早期一线用药之一，完全缓解率能达到63%～75%，IA期患者的5年生存率约94%，IB期的5年生存率约为85%，但是氮芥无法深入到真皮的网状层，因此对浸润较深的MF疗效不佳.使用方法：可用其水溶液或膏剂，浓度为0.01％－0.02％，前者稳定性相对较差，后者则较易在敏感患者中引起局部的刺激反应（35％－58％），但二者的效用无明显差异，治疗后有反应率为51％－80％（I-A期），26％－68％（I-B期)，孕妇禁用，但对该药使用范围，使用频率，使用时间尚无定论。主要的副作用：外用氮芥的常见不良反应为皮肤色素沉着和接触性皮炎。据报道，使用氮芥水溶液的患者中超过60%会发生接触性皮炎，不过这种药物的刺激或超敏反应可能有治疗作用，因为CTCL的皮损通常会在上述接触性皮炎消失后消退。长期外用氮芥的另一不良反应就是诱发其它皮肤肿瘤。长期外用氮芥患者患黑色素瘤等皮肤肿瘤的概率约为11%，如果合用其它治疗如短波紫外线(PUVA)和TSEB，这个风险会更高。因此，对需要长期外用氮芥的患者需要监测皮肤肿瘤的征兆。•3：卡莫司汀（卡氮芥）：亚硝脲类烷化剂,在体内能与DNA聚合酶作用,抑制RNA和DNA合成，对增殖细胞各期都有作用,为细胞周期非特异性药物。效果与氮芥相似，•使用方法：10mg＋95％酒精60ml或20％－40％的膏剂外用，QD或QOD,局部刺激反应较氮芥相对少（发生率为5％－10％），副作用：主要为骨髓抑制作用，不建议长期使用，且使用面积越大，建议的使用时间应越短，如大面积使用时一般为2－4周。使用时注意血像监测。•4：贝扎罗汀：属于维A酸类药物，有口服和外用两种方法，前者早已用于CTCL（皮肤T细胞淋巴瘤）的治疗，后者是最近才批准用于CTCL的治疗，包括MF.其中1％的贝扎罗汀胶可以外用，已经被FDA批准，一般用于其它治疗无效或不能耐受的早期MF患者•疗效：在67例早期MF患者的I,II期临床试验中，21％患者完全显效，42％的患者部分显效，其中位显效期分别为20周和99周。疗效随着使用的贝沙罗汀剂量增加而增加。•副作用：对皮肤也有刺激，约70%的患者会出现局部刺激，但一般都不严重，加用弱至中效糖皮质激素软膏外用后就能缓解。•二：光疗（PUVA,即补骨脂素＋长波紫外线疗法）在20年前即被发现对治疗MF有效。•适用范围：主要是针对I－A,I-B期的患者，特别是针对氮芥等外用药物不能耐受或无效者，但对II-B期一般无明显效果，•注意事项:光疗的维持治疗对预防疾病复发无效,且随着照射累积剂量的增加，发生非恶性黑素瘤的危险性也增加，故光疗的累•积剂量应控制在1200J/CM2内。•推荐的使用方法：光疗2－3次/周，直至病灶消退或出现最佳的治疗反应，但对其的每次具体剂量，照射面积等问题尚无明确的定论。•三：放疗MF对放疗敏感，主要治疗种类有•1：低剂量表浅正压放疗：常分次放疗，一般2－3次，每次剂量为400cGy,80-120kv,适用于表现为单个厚斑块，坏死性斑块或肿瘤的MF•2:较大的肿瘤可用电子束治疗，剂量按肿瘤的大小，浸润深度而定，常与PUVA协同治疗。•3：TSEB:（全身皮肤电子束治疗）目前并未广泛开展，治疗效果与肿瘤分期有关，分期越早，治疗效果越好，但复发率较高，加大剂量后可使复发率下降。一般不作为一线治疗方法，仅在局部外用药物治疗效果较差的早期患者中可加用TSEB治疗。•更详细的使用方法可参考欧洲癌症治疗研究组织（EORTC)的一致认可推荐方案，参考文献为：•JonesGW,KacinskiBM,WilsonLDetal.Totalskinelectronbeamradiationinthemanagementofmycosisfungoides:consensusoftheEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer•(EORTC)CutaneousLymphomaProjectGroup.JAmAcadDermatol•2002;47:364–70.•四：免疫治疗：•1：干扰素：三种干扰素(IFN-a,IFN-β,IFN-γ)在CTCL治疗中IFN-a最为常用，IFN-γ的不良反应明显高于IFN-a，IFN-β因疗效欠佳而极少使用。IFN-a一般是皮下注射，总有效率为54%，完全缓解率为17%，早期患者对IFN-a的反应要优于晚期患者。•使用方法：IFN-a治疗MF的推荐使用剂量为50MU/m2，一周3次，患者常常难以忍受这个剂量带来的不良反应。现在认为一日使用3MU或一周3次3MU的IFN-a也同样有效缺点：长期IFN-a治疗会诱导机体产生IFN-a抗体，从而降低了IFN-a的疗效。•副作用：IFN-a治疗可以导致流感样症状，通常发生在治疗开始的第1周。而其中一些症状如疲乏可以在每次注射后出现。IFN-a的不良反应包括厌食、腹泻、白细胞减少、血小板减少、肝炎、脱发以及精神状态的改变等，呈剂量相关性。约6%接受IFN-a治疗的患者会出现甲状腺功能异常，其中以甲状腺功能减退为多。使用中的新观点：尽管有文献报道干扰素与维A酸类药物合用可以增强疗效，但该文中认为两者合用的效果与单用干扰素的效果无明显差异，故不提倡二者合用。但却认为干扰素与PUVA疗法合用虽然效果类似，但可使二者的累积剂量降低，并且延长了效果维持的时间。2：IL-2有研究显示CTCL（包括MF)细胞主要呈Th2模式,IL-2主要是通过增加IFN-g和减少IL-4而发挥治疗作用。IL-2还可能激活细胞毒性T细胞的抗肿瘤效应。用于治疗MF的资料不多.常见的副作用为发热和低血压，因此IL-2治疗需在监护室进行，•五：化疗MF对化疗是相对不敏感的，且疗效维持时间较短。不主张对早期患者使用（I－A,I-B,II-A)，但对IIB---IVB的患者一般建议应使用化疗。•选择联合化疗或单药化疗：大规模的临床试验显示，单药化疗的临床完全缓解率为32%，总缓解率为62%，缓解期为3～22个月。•而联合化疗如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)和COMP(环磷酰胺，长春新碱，甲氨蝶呤，泼尼松)疗效可能略佳，据报道总有效率为81%，完全缓解率为38%，缓解时间为5～41个月。总体来说，单个药物化疗和联合化疗的疗效并无明显差别。•同时化疗会导致骨髓抑制、免疫抑制和增加感染机会，化疗导致的急性髓细胞白血病也并不罕见。考虑到这些不良反应以及化疗后缓解时间并不长，早期患者不主张使用化疗，即使有化疗指症的也尽量使用单药化疗•一些单独的化疗药物对II－B,IV-B的患者也有临床效果，这些药物包括：•1：口服的苯丁酸氮芥：4－6个疗程，剂量为0.15－0.2mg/kg.day，2－4周内完成。•2：吉西他滨(gemcitabine)•简介：本品是嘧啶类抗代谢药，对实体瘤有抗癌活性，FDA曾批准用于治疗胰腺癌。•疗效评价：Zinzani等用吉西他滨治疗了30例肿瘤期和红皮病型MF，总有效率70%，完全缓解率10%，不良反应轻微。因此，本品是治疗MF的一个有效且耐受性良好的药物，特别是对肿瘤期患者。•3：聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体(pegylatedliposomaldoxorubicin，PLD)•多柔比星脂质体减少了不良反应，增加了疗效，其聚乙二醇修饰又延长了药物的半衰期，增加了药物在肿瘤细胞内的浓度。Wollina等人用PLD治疗了20例对以往治疗反应不佳或治疗后复发的MF，总有效率为80%，完全缓解率为60%，缓解时间为13.3个月。•六：单克隆抗体治疗可以直接靶向肿瘤相关抗原，借助体液免疫反应杀伤肿瘤，主要的杀伤机制有：调理作用，激活补体途径，抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应及诱导细胞凋亡。目前常用的有抗CD4,抗CD5,抗CD25抗体，在临床试验中疗效可，但效果维持时间较短，并不认为是MF的标准治疗方法。•目前有一种新的单克隆抗体被FDA批准使用，商品名为昂他克（Ontak)，（即地尼白介素2）该药物的本质是一种重组融合蛋白，包括白喉毒素的酶活性区多肽序列和IL-2的转膜区相关多肽序列，进入体内后能够与高表达IL-2受体的肿瘤细胞结合，抑制细胞蛋白合成，导致细胞死亡。•疗效：在71例已经接受过其他治疗的IB-IVA的患者中进行的III期临床试验显示，20%患者部分显效，10％的患者完全显效，平均疗效维持期为6－9个月。•使用方法：目前该药一般是推荐用于复发性的和晚期的MF患者，早期一般不推荐使用。最佳的使用方法如下：•18µg/kg.day,静脉途径给予，每天一次，连用5天为一个疗程，每3周进行一个疗程，连续治疗4－8个疗程。•主要副作用：为发热，寒战，呕吐，轻度转氨酶升高等等。•其它治疗方法：包括体外光分离置换法（ECP),外周血干细胞移植（PBSCT),疫苗治疗等等。•总结：以上简要的介绍了MF中一些治疗方法，由于药物众多，不同的药物使用的患者又有不同，同时也有必要明确哪些药物为一线药物，那些为二线和三线的治疗方法，故下面列表介绍：分期一线药二线药经验性药物不推荐药物IASDT或不治疗同左贝沙罗汀胶化疗IBSDTIFN-a＋PUVA,TSEB昂他克贝沙罗汀化疗IIASDT同上同上同上IIB放疗或TSEB,化疗TNF-a,昂他克贝沙罗汀自体PBSCT,异体干细胞移植环胞素分期一线药二线药经验性药物不推荐药物IIIPUVA+/-IFN-aECP+/-IFN-a,MTXTSEB,贝沙罗汀,化疗，昂他克自体PBSCT,异体干细胞移植环胞素IVA放疗/TSEB,化疗IFN-a,贝沙罗汀昂他克同上同上IVB放疗或化疗姑息治疗异体干细胞移植•其中SDT（skin-directedtherapy）包括皮肤缓和剂，类固醇激素，贝沙罗汀胶，卡莫司汀等药物，PBSCT,（peripheralbloodstemcelltransplant）;ECP,指extracorporealphotopheresis;TSEB,（totalskinelectronbeam），地尼白介素2尚未能够允许在欧洲用于III,IVA,IVB期的MF