01第一章 药物毒理学的原理

2019/8/151药物毒理学Drugtoxicology实验药理与毒理学教研室李才2019/8/152第一节概述第二节药物对机体毒性作用的一般规律第三节影响药物毒性作用的因素第四节毒理学基本概念结论第五节表示毒性的常用参数第一章药物毒理学的基本原理2019/8/153第一节概述一、药物毒理学概念是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。药物毒理学2019/8/154药物的毒性是由许多可变因素决定的药物的吸收途径在生物体内的运转体内的生物转化药物的排泄过程概述药物毒理学药物的理化性质毒性反应是否可逆①②2019/8/155第一节概述一、药物毒理学概念药物毒理学与药理学的区别药物毒理学—研究药物的毒性，探讨药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。概述药物毒理学2019/8/156第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的2019/8/1571．了解药物的毒性反应药物是用于防病治病，但它具有两重性，即药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物对人产生一定的有害作用（harmful-effect），这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分析阐述。研究目的2019/8/1582．确定药物毒作用的靶组织或靶器官，进而确定药物毒性作用的机制药物并不是对所有组织或器官都具有同等强度的作用，靶器官的确定往往有助于分析毒性作用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的一个中心环节，它既对已发现的毒性作用的性质加深认识，同时，也可指导进一步的毒性研究工作，为临床上的安全用药提供一定的安全保证。研究目的2019/8/1593．确定毒性作用的剂量范围即确定治疗的安全范围，在这方面的研究意在划分毒物与药物的界限,即了解“剂量-反应”关系。研究目的（1）有助于评价一个药物的开发价值。一个新研制出来的化合物如果其治疗剂量与中毒剂量十分接近，毫无疑问它作为药物而开发利用的价值就几乎不存在了；对于药物的这一特性的了解（2）有助于临床医生合理用药。“只有安全的医生而从来就没有安全的药物”，而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。2019/8/15104．了解药物的毒性作用是否具有可逆性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后，被毒性损害的生理功能，是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。研究目的2019/8/15115．研究解毒药及药物中毒后的解救措施随着科学的发展，解毒药被赋予了新的意义。对这方面知识的了解是基于前述的毒性作用及其机制的基础之上的，同时也有赖于现代医药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研究领域。研究目的2019/8/15126.通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索作为药物开发研究的毒理学组成部分，从方法学上看其特点，其中较长时间地重复给药是临床前药理学所不能及的。研究目的2019/8/15137.为生命科学提供资料由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。研究目的2019/8/15148.开发新药很明显，随着对药物毒性作用的深入了解，从毒理学研究中很有可能“偶然”发现新的治疗作用的药物。例如氯丙嗪，青霉素等。研究目的2019/8/1515第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义2019/8/15161.正确理解药物和毒物的辩证关系研究的意义药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体。“神农尝百草，一日遇七十毒”。从药物治疗作用发现的时候，对其毒性的认识亦相伴行。药物是一把双刃剑毒理学实验研究的奠基人Paracelsus(1493~1541年)曾说：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为毒物和药物。安全合理用药药物是一把双刃剑药物毒理学Pharmacology治病DrugToxicology致病药理学在常用剂量下当剂量过高、用药时间过长或用药者本身为过敏体质时2019/8/15191.正确理解药物和毒物的辩证关系毒素药物毒理学研究的意义植物性(毒草、毒芹)动物性(蛇毒、蝎毒、蜂毒)矿物性(砷、铅)一方面发掘这些物质的治疗作用；另一方面发现预防毒性及解毒的方法。2019/8/15202.药品是一种特殊的商品，涉及药品的特殊性药物作为商品与其他化学物质相比较，它与人类的关系是较为密切的。一般来讲，使上市新药在临床剂量下无毒或毒性很小，对保证患者的安全有重大意义。研究的意义2019/8/15213.从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义在新药的开发研制阶段，药物的毒性研究与安全性评价尤为重要，一个药物的开发往往要花费成大量资金，因而应尽可能早地发现毒性作用。如果开发早期不能揭示和预测新化合物的潜在危害，则会对进一步开发研究带来不良影响甚至是严重的后果。研究的意义抗（乙肝）病毒化合物非阿尿苷（FlAu）人动物在DNA中积累并引起线粒体障碍×迟发性肝毒性由美国麦姆利癌症中心开发。1993年美国NIH在进行为期24周、加大剂量的II期临床试验时（15位病人中7人出现了肝衰竭，需要肝移植，其中5人死亡）。2019/8/1523因此，非阿尿苷被停止试验。说明虽然在长期临床试验前已经进行了大量动物实验，但在临床试验中新药仍可能出现不良反应。那么，是不是已经发生严重不良反应的药品都应该停止生产？不是！这取决于获益与风险的综合衡量。2019/8/1524第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务2019/8/1525药物毒理学的任务药物毒理学主要进行药物的安全性评价，探讨：①药物对靶器官的毒性作用机制；②对人的危害；③安全剂量没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的药物。药物毒理学的任务2019/8/1526海豹肢畸形镇静催眠药；治疗妊娠呕吐药害事件—1.沙利度胺与海豹畸形药物药物毒理学的任务作用国家危害意义沙利度胺（thalidomide），反应停1957年上市，婴儿海豹肢畸形12000余例德国等国家加强新药临床前药物毒理学评价1961年11月在世界各国陆续被强制撤回原因软骨发育不全，长骨生长受阻处理2019/8/1528相关链接两位英雄—麦克布里德（澳大利亚）凯尔西（美国FDA工作人员）1998年又重新将沙利度胺上市，用于治疗麻风结节性红斑及某些癌症乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；药害事件—2.乙烯雌酚与少女阴道癌药物药物毒理学的任务时间国家危害意义1966-1972年；作用保胎；美国；少女阴道癌(8-25岁,91例)(迟发性毒作用);“乙烯雌酚”女儿较其他人患阴道癌的危险性高132倍。加强新药临床前药物毒理学评价。二甘醇的磺胺酏剂；药害事件—3.磺胺酏剂与肾脏损害药物药物毒理学的任务国家危害治疗感染性疾病；作用美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精；肾功能衰竭358人，死亡107人。1937年；时间原因二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；西立伐他汀钠片，拜斯停；药害事件—4.拜斯停与横纹肌溶解症药物药物毒理学的任务时间厂家危害1997年上市；我国1999年进口；FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。单用或与吉非罗齐合用治疗高脂/胆固醇血症作用德国拜尔公司；横纹肌溶解症，肾损害（全球52例）；药害事件—5.盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物毒理学的任务盐酸苯丙醇胺（PPA）;含于多种感冒药（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）及减肥药中；药物时间药厂危害作用治疗鼻塞；FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂；服用含PPA药品的病人比不服用的病人患出血性脑卒中的机会高出50%。中美史克；如庆大霉素,卡那霉素,新霉素,红霉素,万古霉素等；严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。药物毒理学的任务药害事件—6.氨基糖苷类抗生素与耳聋药物时间危害作用治疗感染性疾病；我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。截至1990年；2019/8/1534药物毒理学的任务药物毒理学的任务特别是现代新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学对所生产的药物毒性进行全面深入的研究，药政部门是不会受理的。2019/8/1535第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容2019/8/15361.药物对靶器官毒性作用机制的研究肝脏肾脏包括神经内分泌呼吸系统胃肠道药物毒理学研究的内容2019/8/15372.对药物进行一般毒性试验的研究急性毒性试验包括长期毒性试验局部毒性试验药物毒理学研究的内容2019/8/15383.对药物进行特殊毒性试验的研究一般生殖试验生殖毒性试验致畸试验围产期试验包括致突变试验致癌试验药物依赖性试验毒性试验中的病理学检查药物毒理学研究的内容2019/8/1539药物毒理学研究的最终目的是：研究药物对人的损害作用(毒性作用)及其机制，但在人体的研究实际上难以实现，因此，药物毒理学主要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。注意哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面的异同。药物毒理学研究的内容2019/8/1540第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的方法2019/8/15411.体内试验（invivo,以动物实验为主）也称为整体动物实验，在体动物实验。严格控制实验条件，使动物接受药物，然后观察药物引起的各种功能或形态的变化。多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。检测药物的一般毒性，多在整体动物中进行，哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方法。药物毒理学研究的方法2019/8/15422.体外试验invitro,利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等),借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用，以及药物在该脏器中的代谢情况。药物毒理学研究的方法2019/8/15432.体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。细胞：利用从动物脏器新分离的细胞(原代细胞)或经传代培养的细胞如细胞株及细胞系。细胞器：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、核等，用于实验。药物毒理学研究的方法2019/8/1544体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验目的和要求，采用最适当的方法，并且相互印证。2019/8/1545第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的方法七、毒理学的分支学科及相关学科2019/8/15461.按研究对象分类药物毒理学工业毒理学化学品毒理学军事毒理学农药毒理学法医毒理学动物毒理学环境毒理学管理毒理学······毒理学的分支学科及相关学科2019/8/15472.按研究的学科分类生化毒理学细胞毒理学分子毒理学遗传毒理学免疫毒理学临床毒理学······毒理学的分支学科及相关学科2019/8/15483.按研究的靶器官与组织分类心脏毒理学肝脏毒理学肾脏毒理学血液系统毒理学内分泌系统毒理学皮肤毒理学······毒理学的分支学科及相关学科毒理学的分支学科及相关学科药物安全性评价药政管理学药毒动力学动物学胚胎学统计学分子生物学药理学生物学病理学遗传学临床科学细胞生物学药物毒理学2019/8/1550第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、