《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则(试行

医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心王延伟电话:[phone]，传真：[phone]E-mail:[e-mail]无菌医疗器械实施细则主要内容通用要求适应于所有医疗器械专用要求适应于无菌医疗器械•生产环境（洁净区及其控制）•工艺用水和工艺用气•洁净区内设备和设施•灭菌及其确认或无菌加工•其他要求：初包装、动物源性材料、菌检、留样等无菌医疗器械实施细则文本结构第一章总则第二章管理职责第三章资源管理人力资源、基础设施生产环境(洁净区)要求工艺用水和工艺用气要求第四章文件与记录第五章设计和开发第六章采购•动物源材料、初包装要求第七章生产管理产品实现的过程控制洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工第八章监视和测量•菌检、留样第九章销售和服务第十章不合格品控制第十一章顾客投诉和不良事件监测第十二章分析和改进第十三章附则术语、适应范围、执行相关法规和标准、不涉及条款附录洁净室设置原则注：正体为医疗器械通用要求；斜体为无菌医疗器械专用要求。《无菌医疗器械实施细则》与《一次性使用无菌医疗器械（注、输器具）生产实施细则》条款对应关系第一章总则第二章管理职责(1.4组织机构、1.6管理评审、7.1管质量管理部门）第三章资源管理（1.5人员和培训、2.1厂址和厂区、2.2生产厂房、2.3人员净化、2.5工艺用水（气）、6.2环境和人员卫生控制、7.2实验室)人力资源、基础设施生产环境(洁净区)要求工艺用水和工艺用气要求第四章文件与记录(1.1体系文件、1.2质量手册、1.3文件的控制、5.3工艺文件）第五章设计和开发（5.1产品图样和技术标准、6.1.2工艺验证）第六章采购（4.1采购文件、4.2供方评价、4.3物料和库房管理）动物源材料、初包装要求第七章生产管理（2.4物料净化、3.1～3.3设备工装工位器具、5.2包装合格证使用说明书、6.1.3特殊过程控制、6.3标识与可追溯性、6.6～6.7灭菌）产品实现的过程控制洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工第八章监视和测量（1.6内审、7.3检验与试验、7.4检验和试验仪器、7.5报告与记录、7.6留样）菌检、留样第九章销售和服务（8.1销售合同）第十章不合格品控制（6.4不合格品的控制）第十一章顾客投诉和不良事件监测第十二章分析和改进（6.5纠正和预防措施）第十三章附则术语、适应范围、执行相关法规和标准、不涉及条款附录洁净室设置原则第八十八条无菌：无存活微生物的状态。灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。无菌加工：在受控的环境中进行产品容器和（或）装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装：与产品直接接触的包装。管理职责（通用要求）建立相应的组织机构；用文件明确职责和权限；生产管理部门和质量管理部门负责人不可兼任。确定管理者代表第八条对人员要求（通用要求）生产、技术和质量管理部门负责人医疗器械相关法规、质量管理的实践经验影响医疗器械质量的岗位应具备的专业知识水平、工作技能、工作经历的要求进行考核、评价和再评价第八条对洁净区人员技术培训对进入洁净区的人员（不限于生产操作及质量检验人员）应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。还应包括：•应懂得如何洗手和对手进行消毒。•应明了什么是不适当的活动，并尽量避免之。•应穿着适当的工作服，明白如何穿着洁净服或无菌服。第十一条生产环境要求厂址选择时应考虑•所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。厂区的环境要求•厂区的地面、道路应平整不起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区的总体布局合理性•不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。厂区第十二条洁净生产区确定在洁净室（区）内生产的过程•分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程。过程分析要有文件或资料并在工艺文件或工艺流程中作出标识。•洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”要求。洁净室（区）静压差要求•不同级别洁净室（区）之间大于5帕，洁净室（区）与室外大于10帕。•应有压差指示装置。•相同洁净室（区）间压差梯度合理。无菌医疗器械生产洁净（室）区的洁净度级别“设置原则”洁净室（区）洁净度级别设置原则（附录中的八项内容）一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。•包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。洁净室（区）洁净度级别设置原则二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于10000级。植入血管：如，血管支架、心脏瓣膜、人工血管等。介入血管：各种血管内导管等。如中心静脉导管、支架输送系统等。洁净室（区）洁净度级别设置原则三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100000级。植入人体组织器械：起博器、皮下植入给药器、人工乳房等。与血液直接接触：血浆分离器、血液过虑器等。与血液间接接触器械：输液器、输血器、静脉针等。骨接触器械：骨内器械、人工骨、骨水泥等。洁净室（区）洁净度级别设置原则四、与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300000级。与损伤表面接触：烧伤或创伤敷料等。与粘膜（自然腔体）接触：无菌导尿管、气管插管、宫内节育器等。洁净室（区）洁净度级别设置原则五、初包装材料生产环境的要求与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。•如血管内导管、人工乳房、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300000级。•如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。六、对于有要求或无菌加工灌装封，在10000级下的局部100级。洁净室（区）洁净度级别设置原则七、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在10000级洁净室（区）内。八、洁净室（区）空气洁净度级别表洁净室（区）空气洁净度级别表尘粒最大允许数／立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌／立方米沉降菌／皿100级3,50005l10,000级350,0O02,00010031OO,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00010,500,000-15洁净度级别第十三条洁净室（区）的布局要求按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交叉往复，人流、物流走向合理。按空气洁净度级别。从高到低，由内向外。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间防止交叉污染温、湿度与生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度18～28℃，相对湿度45～65%。第十四条洁净（室）区内表面的要求洁净室（区）的墙面、地面、顶棚表面平整、光滑、无裂缝，无霉迹，各接口处严密，无颗粒物脱落，不易积尘，便于清洁，耐受清洗和消毒。洁净室（区）有防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室（区）内门、窗密封，设置安全门。第十五条洁净室（区）内工艺用气的要求有气体净化处理装置，其原理和结构能满足无菌医疗器械的质量要求。与产品使用表面直接接触的气体，应进行验证和控制，并做好记录。第十六条洁净室（区）的管理洁净室（区）的卫生管理文件和记录。洁净室（区）的清洁、清洗和消毒。消毒剂或消毒方法不得对设备、工装、物料和产品造成污染。洁净室（区）内清洁及卫生工具无脱落物、易清洗、消毒。清洁工具不能跨区使用。洁具间不会对洁净区造成污染。消毒效果有效性的评价或验证。第十七条洁净室的监视与测量洁净室静态与动态检测的文件规定。按规定进行静态与动态测试。定期对产品初始污染菌和微粒污染进行监测。•监视记录及趋势分析。Œ注：ISO11737-1医疗器械灭菌微生物法第1部分产品上微生物总量的估计如洁净室的使用不连续，每次使用前做全项的检测。利用生物负载过程控制图要定期对警戒线和措施线评审YY0033—2000无菌医疗器具生产管理规范标准规定了无菌医疗器具及其零部件生产与质量管理的基本要求。无菌医疗器具初包装材料的生产也应符合本标准的规定。1.范围；2.引用标准；3.术语；4.质量体系；5.生产环境、设施及布局；6.设备与工装；7.采购与物料管理；8.文件；9.质量管理；10.生产过程控制；11.卫生管理；12.产品销售和用户服务。洁净室（区）环境要求及监测（参考）技术指标监测项目100级1000级100000级300000级温度,℃（无特殊要求时）18～28相对湿度,%45～65风速,m/s水平层流≥0.4垂直层流≥0.3——————换气次数,次/h——≥20≥15≥12不同级别洁净室(区)及洁净室(区)与非洁净室(区)之间≥5静压差,Pa洁净室(区)与室外大气≥10≥0.5μm≤3500≤350000≤3500000≤10500000≥5μm0≤2000≤20000≤60000浮游菌数,个/m3≤5≤100≤500—GB/T16293沉降菌数,个/皿≤1≤3≤15—GB/T16294GB/T16292—1996尘埃数个/m3JGJ71—90监测方法第十八条洁净区人员健康管理对人员健康要求的文件规定。建立人员健康档案。直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次。防止患有传染性和感染性疾病的人员不从事直接接触产品工作的措施。第十九条对洁净工作服的要求洁净工作服和无菌工作服的管理规定洁净工作服和无菌服的材料要求•质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质洁净工作服的形式•有效地遮盖内衣、毛发。•对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。不同洁净度级别洁净室（区）使用的洁净工作服分别/并定期在不同级别洁净环境中清洗、干燥和整理并区别使用。第二十条人员卫生要求应当建立对人员的清洁的要求，并形成文件。制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员净化•进入洁净室（区）人员的净化程序。•洁净区的净化程序和净化设施达到人员净化的目的。洁净室（区）的工作人员按规定穿戴洁净工作服、帽、鞋和口罩。考虑接触产品操作人员手的再次消毒。第二十一条工艺用水的要求确定工艺用水的种类和用量。若产品的加工过程需要工艺用水时，须配备工艺用水的制备设备，并有防止污染的措施，用量较大时，通过管道输送到洁净区的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。•常用的工艺用水有饮用水、纯化水、注射用水。第二十二条工艺用水的管理工艺用水管理规定工艺用水的储罐和输送管道材料•用不锈钢或其他无毒材料制成储罐和输送管道清洗、消毒•定期清洗、消毒并做好记录文件和记录(通用要求）质量管理体系形成文件，并且予以实施和保持；质量手册的要求、质量方针的要求、质量目标的要求。发布前评审和批准；文件的状态；外来文件。第三十七条（第2个相关引深的内容）动物源性医疗器械的风险管理ISO/DIS22442-1：《医疗器械生产用动物组织及其衍生物第1部分：风险分析与管理》某些医疗器械可能含有来源于动物的材料。医疗器械中源于动物的材料范围和种类很广。这些材料可能是器械的主要部分、产品涂层或填充层或是制造中的加工助剂。通用标准ISO14971（YY/T0316）为制造商规定了一个利用已有信息，通过识别危害和估计器械的风险来研究一个医疗器械安全性的程序。ISO22442本部分为用非活性或使其成为非活性的动物组织或其衍生物制造的医疗器械的评价给出了附加要求和指南。ISO22442的本部分只能与ISO14971一起使用，不是一个“独立的”标准第四十一条（的第2款）对于来源于动物的原、辅材料的管理应按规定对病毒进行控制。