03(本)药物代谢动力学

1第三章药物代谢动力学（Pharmacokinetics）药理学总论2●药物代谢动力学Pharmacokinetics•简称药动学，研究药物在机体的作用下所发生的变化及其规律的学科。？3前瞻思考？1.药物跨膜转运的方式有哪些？各具的特点？2.什么是吸收、分布、代谢、排泄、首过消除、再分布、血脑屏障、胎盘屏障、肝药酶、肝药酶诱导剂和抑制剂、肝肠循环？3.什么是峰浓度、达峰时间、AUC、一级动力学消除、零级动力学消除、生物利用度、表观分布容积、消除半衰期、血浆清除率、血浆稳态浓度？4药物代谢动力学讲授内容：药物分子的跨膜转运药物的体内过程体内药量（药物浓度）-时间关系药物消除动力学房室模型药代动力学重要参数药物剂量的设计和优化5●药物体内过程即：机体对药物的处置（disposition）�吸收(absorption)�分布(distribution)�代谢(metabolism)→生物转化�排泄(excretion)67第一节药物分子的跨膜转运一、药物在体内的跨膜转运方式●滤过(filtration)●简单扩散(simplediffusion)●载体转运(carrier-mediatedtransport)•主动转运(activetransport)•易化扩散(facilitateddiffusion)●胞裂外排（exocytosis）跨膜转运（MembraneTransfer）ATPADP-Pisimplediffusioncarrier-mediatedendocytosisactivefacilitated98（一）滤过（filtration）�定义：水溶性的极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性通道，由细胞膜一侧到达另一侧。如：肾小球滤过。10�特点：1）水溶性物质；2）顺浓度差，高低；3）通过细胞膜的水性通道；4）不耗能，不需要载体；5）无饱和性，无竞争性抑制；11（二）简单扩散(Simplediffusion)绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动转运(Passivediffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式。�定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。12�简单扩散过程？1.药物首先分散在水相（利用水溶性）；2.进入脂层（利用脂溶性）；3.从脂层通过扩散进入膜的另一侧；4.终止时间：在膜两侧浓度相等时，达到动态平衡。131）绝大多数药物按此方式转运；2）顺浓度差，高低；3）通过细胞膜脂质层；4）不需要载体，不耗能；5）无饱和性，无竞争性抑制；�特点7：146）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；�药物分子大小；�药物脂溶性；�药物解离状况；分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。157）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响�--------------离子障ion-trapping�大多数药物为弱酸性或弱碱性；�原则：药物解离程度脂溶性跨膜转运效应。16•离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧的现象称为离子障（iontrapping）。离子障（iontrapping）17Handerson-Hasselbalch公式pKa是解离常数(Ka)pKa决定药物分子解离量18pKa值的概念•pKa值——是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。•注意：pKa值不是药物自身的pH值。•药物离子化程度受自身pKa值及所在溶液的pH值决定。19体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响20小结•pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。•pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多。--------酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜。21pKa值概念的应用在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。例子：（弱酸性药物）1、提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运；2、降低血液pH值使其向细胞内浓集。22某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？问题23�定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出的过程。�特点：–选择性(seletivity)–饱和性(saturation)–竞争性（competition,竞争性抑制）（三）载体转运241.易化扩散facilitateddiffusion1）顺浓度差，高低；2）不消耗能量；3）需要载体；4）有选择性，饱和性，竞争性；252.主动转运activetransport1）是少数药物转运方式；2）逆浓度差，低高，耗能；3）需要载体；4）有饱和性和竞争性抑制；26被动转运主动转运定义依赖膜两侧浓度差顺浓度梯度转运（高→低）不依赖膜两侧浓度差逆浓度梯度转运（低→高）特点�不需要载体�不消耗能量�无饱和现象�不同药物同时转运时无竞争性抑制现象�当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度相等时达到动态平衡�需要载体特异性选择性�消耗能量�有饱和现象�同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象�当膜一侧的药物转运完毕时转运即停止应用大多数脂溶性药物少数药物和关键离子（如Na+、Ca2+、K+）被动转运（简单扩散）与主动转运的区别？27二、影响药物通透细胞膜的因素�药物的物化性质（分子量、脂溶度、解离度—通透系数）1.影响因素�膜面积、厚度�体液pH�膜两侧药物浓度差（C1－C2）�组织血流量2.Fick定律28吸收Absorption；分布Distribution；代谢Metabolism；排泄Excretion；第二节药物的体内过程29一、吸收absorption定义：用药部位血液循环；意义:反映药物起效快慢、作用强弱；重要参数：达峰时间（Tmax）；峰浓度（Cmax）；药-时曲线下面积（AUC）30hPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）31�影响药物吸收的因素：1.药物理化性质；2.给药途径；3.药物剂型；4.影响药物从消化道内吸收的主要因素；321.药物理化性质：●分子量；●脂溶性；●解离度；问题：什么样的药物容易被吸收？332.给药途径●常见的给药方式：静脉、吸入、舌下和直肠、肌内注射、皮下注射、口服、皮肤●吸收速度：？34（一）口服给药peros，po1.最常用，方便、经济和安全；2.从胃肠粘膜吸收，主要在肠道；3.吸收慢且不规则；4.不适于昏迷、抽搐或不合作的病人；5.受首过消除等许多因素影响。？3528口服给药(Oralingestion)吸收部位主要在小肠�停留时间长，绒毛吸收面积大。�毛细血管壁孔道大，血流丰富；�pH5～8，对药物解离影响小。●胃肠道各部位的吸收面大小(m2)�口腔0.5-l.0�直肠0.02�胃0.1-0.2�小肠100�大肠0.04-0.073630首过消除(Firstpasseliminaiton)药物经肝门静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物37�首过消除(firstpasselimination)某些药物首次通过肠壁或经肝门静脉时，被其中的酶所代谢，致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。●问题：首过消除高，则生物利用度低？38（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式；肺泡上皮细胞能吸收5µm左右微粒，肺泡表面积大(达200m2)，●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂；39（三）局部用药●完整的皮肤吸收能力差；�适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏。�问题生活当中，还有哪些是局部给药？40（四）舌下、直肠给药●口腔吸收□无首过消除现象，起效快；□吸收面积小；□药物溶出难；□用于少数用量小及脂溶性高的药物。如：硝酸甘油●直肠吸收□吸收面积小；□吸收速度慢而不规则；□仍有首过消除；□用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人。41（五）注射给药□静脉注射(intravenousinjection,iv)；□静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)；□肌内注射(intramuscularinjection,im)；□皮下注射(subcutaneousinjection,sc)；42肌内和皮下给药●特点：□通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）；□可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响；□可避免首过消除现象；□给药剂量准确；□药物效应快速显著。●影响因素：□药物在组织间液的溶解度；□注射部位血流量；□注射药物剂型。43血管内给药□方式：静脉注射、静脉滴注。□无吸收过程，可迅速起效；□适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物●不同途径给药吸收速度排序：吸入舌下、直肠给药肌内皮下口服皮肤给药44给药方式与血药浓度的关系“能吃药最好不打针，能打针最好不挂水。”464.影响药物从消化道内吸收的主要因素A.物理化学因素B.生物学因素(1)胃肠pH(2)胃排空速度和肠蠕动(3)胃肠食物及其他内容物3.药物剂型47二、分布(distribution)□大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。定义：药物从血循环器官组织；特点：不同步，不均匀；靶器官的浓度决定药理作用的强度；药物局部的蓄积可能产生毒性作用。48药物分布规律药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。49●血浆蛋白结合率；●器官血流量；●组织细胞结合；●体液pH值和药物理化性质；●体内屏障；影响分布的因素5051□特点：●分子量大；●不能跨膜转运；●暂时失去药理活性；●不被肝代谢灭活；●不被肾排泄。□性质：结合型药物药物与血浆蛋白结合游离型药物+血浆蛋白可逆性、饱和性、竞争性置换。52A药：99%B药：98%＋药物与血浆蛋白结合-竞争置换A药：释放98%A药游离型药物浓度上升98%，理论上可达100%。533.组织细胞结合具选择性、特殊的亲和力，不均匀分布。2.器官血流量•高灌注量组织分布速度快,药量多；低灌注量相反。54胞内外分布pH7.4●PH值对药物分布的影响：�弱酸性药物�弱碱性药物●理化性质对药物分布的影响：�分子大小�脂溶性高低�解离度4.体液pH值和药物理化性质pH7.055□血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)是血－脑、血－脑脊液及脑脊液－脑三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。特点：●脂溶性或小分子药物可通过；●葡萄糖以载体转运方式通过；●可变性，炎症时通透性↑5.体内屏障56血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成非脑细胞脑细胞57□血眼屏障(blood-eyebarrier)循环血液与眼球内组织液之间的屏障。□胎盘屏障(placentalbarrier)•是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障；•与一般毛细血管无显著差别；•不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响。58定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。●药物的消除方式主要为生物转化：1.有效物无效物大多数药物；2.无效物有效物可的松氢化可的松；3.无毒有毒对乙酰氨基酚代谢物肝毒性；4.有效物有效物利福平乙酰基利福平；三、代谢（生物转化）59药物极性水溶性酶排泄(Ⅱ相)结合化学结构改变活化失活(Ⅰ相)氧化还原水解酶药物代谢过程引入或脱去(-OH、-CH3、-NH2、-SH)60药物代谢酶专一性酶AChEMAO非专一性酶●肝脏微粒体混合功能酶系统（肝药酶）特点：1.主要氧化酶是细胞色素P-450；2.作用专一性低；3.多态性，个体差异性大；4.活性易变，可被诱导或抑制。61细胞色素P450酶系统（cytochromeP