03第三章抗生素农药

第三章抗生素农药一、什么是抗生素（antibiotics）早期定义：是指由微生物（细菌、真菌和放线菌等）在新陈代谢过程中产生的具有抑制其他微生物生长或代谢作用的化学物质。现在：范围扩大作用对象：抗菌、杀虫、杀螨等不同作用来源：微生物代谢产物、动植物、化学合成或半合成第一节、抗生素农药概述农用抗生素：由微生物生命活动过程中产生的对微生物、昆虫、螨类、线虫、寄生虫、植物等其他生物能在很低浓度下显示特异性药理作用的天然有机化合物。主要指可用于防治农业有害生物的一类特殊的次级代谢产物。1、抗生素的来源具有天然结构的抗生素有6500种以上，其中5000种是由微生物产生的①细菌：杆菌肽、短杆菌肽、多粘菌素等（占13％）②真菌：青霉素、头孢霉素、灰黄霉素等（占23％）③放线菌(主要是链霉菌)：春雷霉素、灭瘟素S、井冈霉素、阿维菌素、双丙磷胺等（占64％）④动植物：吴耳酸（地衣）、小球藻素（藻类）；大蒜素、长春花碱、美登木素（植物）；鱼素（动物）二、抗生素的分类2、作用对象（农用）（1）杀菌剂：1、抗细菌：链霉素、灭胞素2、抗真菌：灭瘟素S、春雷霉素、井冈霉素3、抗病毒：月桂菌素、比奥罗霉素、阿博霉素（2）杀虫剂：金链霉素、杀粉蝶素、四抗菌素、阿维菌素（3）除草剂茴香霉素、丰加霉素、除草霉素、双丙氨膦（4）动物饲料添加剂：土霉素、杆菌肽、莫能霉素、阿维菌素、泰乐菌素（5）食品保藏和防腐：金霉素（6）植物激素赤霉素3、作用机理：1）干扰细胞壁的合成青霉素－细菌，多氧霉素－真菌2）损伤原生质膜多粘菌素、制霉菌素、曲古霉素、两性霉素B3）影响蛋白质合成链霉素、春雷霉素、灭瘟素S、氯霉素4）阻碍核酸的合成利福平、灰黄霉素、博来霉素、丝裂霉素C4、抗生素化学结构为次级代谢产物由前体分子：氨基酸、核苷酸、乙酸、丙酸、莽草酸等进一步代谢而来。根据化学结构的不同有：ß－内酰胺类、氨基糖苷类、四环类、大环内酯类、多肽类、多醚类、核苷类、化学合成类等。抗生素的研究始于1877年巴斯德关于微生物拮抗作用的发现。1929年英国细菌学家弗莱明发现了青霉素，青霉素的工业化生产和链霉素的发现开创了抗生素研究的黄金时代。抗生素最初主要用于人类疾病方面的治疗。美、英、日等国先后将链霉素、四环素等用于农作物病虫害防治。三、研究发展历史（一）国外1946年到1958年发现了放线菌酮。1953年，硫藤黄莲霉菌中发现金链菌素1963年，茂原链霉菌中发现杀粉蝶素1959年，日本开发出第一种商品化的农用抗生素——灭瘟素-S，农用抗生素的研究进入高潮。陆续成功开发出春雷霉素、多抗霉素、有效霉素、灰黄霉素、阿维菌素、杀螨素和双丙氨膦等高效低毒无公害农用抗生素品种。这些抗生素绝大部分来自土壤放线菌，其次是真菌和细菌。20世纪60年代初、70年代、80年代相继开发出农抗101、内疗素、灭瘟素、井冈霉素、春雷霉素、庆丰霉素等农抗素品种。20世纪90年代以后，我国农用抗生素的研究进入了一个新的时期，中生菌素、武夷菌素、宁南霉素、浏阳霉素、华光霉素等一批新的抗生素产品相继问世。我国已经登记的农用抗生素类农药已有20余种，170多个产品。（二）中国研究历史正式登记的有井冈霉素、农抗120、多抗霉素等8种杀菌剂。临时登记的杀菌剂有中生菌素、宁南霉素等5种，临时登记的杀虫杀螨剂有阿维菌素等3种，除草剂有双丙氨膦。其中年产值和应用面积最大的品种是井冈霉素，其次是阿维菌素和农抗120。近年来的具有自主知识产权的品种：戒台霉素、宁南霉素、波拉霉素、金核霉素、抑霉菌素等。其中宁南霉素还登记用于防治植物病毒病（填补了抗生素防治病毒病的空白）。我国抗生素研究与生产的现状投入较少、半成品多企业参与少、竞争力差规模小、工艺落后、成本较高四、抗生素农药的特点：①结构复杂；②高效、低毒、用量小；③选择性高；④无残留，易被生物或自然因素所分解；⑤生产原料来源方便；⑥发酵工程生产。五、使用抗生素可能引起的问题耐药性产生灭活酶β-内酰胺酶、氨基苷类抗生素钝化酶改变原生质膜的透性改变通道蛋白（porin）性质和数量抗生素作用靶位改变天然生物制约关系的破坏六、抗生素筛选的过程第二节杀虫抗生素杀虫抗生素：指由微生物代谢产生的杀虫活性物质，并不包括活体微生物本身。早1950年，KIDO等就报道了抗霉素A杀虫杀螨作用；后又相继开发出卟啉霉素（又称紫菜霉素）、密旋霉素和稀蔬霉素、杀螨素（又称四活霉素），四抗霉素、莫能霉素、多杀菌素、密尔比菌素和苏力菌素等有实用价值的杀虫抗生素品种。20世纪80年代初杀虫抗生素阿维菌素的成功开发，被认为是微生物源天然产物研究的划时代进展。阿维霉素已登记产品62个，生产企业100多家，继青霉素以来抗生素科学对人类的又一重大贡献，成为九十年代世界农药迅速更新的一个重要品种。我国有浙江德清拜克、浙江海门农药厂、石家庄化工厂、齐鲁药厂等多家生产。我国自报道杀蚜素以来，又相继报道了浏阳霉素、韶关霉素、南昌霉素及梅岭霉素等。与农用抗生素杀菌剂相比，目前产业化的抗生素杀虫剂并不多，只有阿维菌素、多杀菌素是目前开发最成功的抗生素杀虫剂。1、阿维菌素英文名称Avermectins，是由日本北里大学和美国Merck公司首先开发的一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的抗生素农药，由链霉菌中灰色链霉菌Streptomycesavermitilis发酵产生。(1)结构十六元大环内酯与一个二糖（齐墩果糖）所生成的甘。天然Avermectins中含有8个组分，主要有4种即A1a、A2a、B1a和B2a，其总含量≥80％；对应的4个比例较小的同系物是A1b、A2b、B1b和B2b，其总含量≤20％。原药为白色或黄色结晶(含B1a80％，B1b＜20％)，熔点150~155℃，21℃时溶解度在水中7.8微克／升、丙酮中100、甲苯中350、异丙醇70，氯仿25（g／L）常温下不易分解。在25℃，pH5－9的溶液中无分解现象。(2)性质对害虫和螨类以胃毒作用为主，兼有触杀作用，并有微弱的熏蒸作用具有有限的植物内吸作用，但它对叶片有很强的渗透作用，可以跨层运动，从而杀死表皮下的害虫。靶标是外周神经系统内的GABA受体，促进GABA从神经末梢释放。GABA与受体结合增加的结果是使进入细胞的氯离子增加，细胞膜超极化，消除信号传导，导致神经信号传递的抑制，引起螨类和昆虫神经麻痹，不活动不取食。(3)作用方式与作用机理1、高效广谱鳞翅目、双翅目、同翅目、鞘翅目害虫，叶螨、锈螨。2、独特的杀虫机制（害虫不易产生抗药性）3、良好的层移活性（渗入作物叶片）4、持效期长，杀虫效果慢2~4天死虫，持效期：虫10~15天，螨：30~45天4、对天敌相对安全5、对作物无药害(4)优点与应用1.8%、0.9%、0.3%阿维菌素乳油：中毒症状：早期症状为瞳孔放大，行动失调，肌肉颤抖，严重时导致呕吐。急救治疗：服用吐根糖浆，使用增强γ－氨基丁酸活性的药物如巴比妥、丙戊酸等）。注意事项：［1］施药时要有防护措施，戴好口罩等。［2］对鱼高毒，应避免污染水源和池塘等。［3］对蜜蜂有毒，不要在开花期施用。［4］最后一次施药距收获期20天。(5)毒性与注意事项(6)结构改造与衍生产品：22与23位双键选择性地还原，开发出依维菌素4-OH改变成4-NH2，开发出甲氨基阿维菌素（LD50，92.6mg/kg），成盐后开发出甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。另外还有埃玛菌素、多拉菌素、塞拉菌素等。伊维菌素ivermectin埃玛菌素Emamectin高效广谱的多效杀虫素，对拟除虫菊酯、有机磷农药有抗性的棉铃虫、小菜蛾有特效，主要杀虫作用以胃毒为主，也兼有触杀作用多拉菌素doramectin抗寄生虫剂多拉菌素是利用突变生物合成(方法在阿维菌素Ｃ-25位上连接环己烷基得到的,即25-环己烷基阿维菌素Ｂ1ａ。它被认为是采用此方法合成的新型阿维菌素族中最优秀的驱虫药。塞拉菌素selamectin预防心丝虫、及防治内寄生虫(钩虫和蛔虫)、外寄生虫(跳蚤、耳疥癣虫、犬壁虱及皮肤疥癣虫)2、多杀霉素spinosad美国陶氏医药部1982年在美国Bargin岛朗姆酒厂附近土壤中采集到的土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)的代谢产物。兼具生物农药的安全性和化学合成农药的速效性特点（因其低毒、低残留、对昆虫天敌安全、自然分解快，获得美国“总统绿色化学品挑战奖”）。属大环内酯类，连结着两个不同的六元糖，分别为Forosamine糖和鼠李糖。商业化产品以SpinosynA和D为主要活性成分。(1)化学结构spinetoram多杀菌素的第2代杀虫剂正在接受安全性评估.对昆虫有胃毒和触杀作用，死害虫迅速死亡。通过刺激昆虫的神经系统，导致非功能性的肌收缩、衰竭，并伴随颤抖和麻痹。作用于昆虫的中枢神经系统，可以持续激活靶标昆虫乙酰胆碱烟碱型受体，但是其结合位点不同于烟碱和吡虫啉。可以影响GABA受体，但作用机制尚不清楚。(2)杀虫作用机理(3)毒性与安全性对许多益虫和有益生物具有很高的安全性。对哺乳动物和鸟类低毒对水生动物只有轻微的中等毒性哺乳动物的慢性毒性试验表明，多杀菌素无致癌、致畸、致突变性或神经毒性。多杀菌素在环境中通过光降解和微生物降解等多种途径组合的方式进行降解，最终变成碳、氢、氧、氮等自然组份，因而对环境不会造成污染。由土壤光解作用降解的半衰期为9~10天水光解作用的半衰期则小于1天叶面光降解的半衰期是1.6~16天。在无光照条件下经有氧土壤代谢半衰期为9~17天。安全间隔期：1天残留低、能在自然环境中较快降解(4)应用已商品化的品种：Tracer(催杀)、Success(菜喜)以及Conserve和SpinTor已在棉花、果蔬、茶叶、烟草、中草药、粮食等作物上广泛应用，美国自2004年起批准其登记用于蚊虫的防治。在储物害虫、牲畜寄生虫及其他卫生害虫的防治方面虽然还没有被批准登记，但已有大量将多杀菌素应用于上述领域的研究报道。多杀菌素对小菜蛾2、3、4龄幼虫的LC50分别为0.6915mg/L、1.6369mg/L和4.4158mg/L。多杀菌素控制抗性棉铃虫：30.24~40.32g/公顷。对水稻二化螟、稻飞虱、灰翅夜蛾、西花蓟马、樱桃实蝇、地中海实蝇、南美按实蝇、葱蝇、朱砂叶螨等都有良好的杀虫活性。3、华光霉素nikkomycin（尼可霉素、日光霉素）NHNNOHOHHHOCOOHNOHCH3HN2OCHOOHO华光霉素是具有杀螨、杀真菌活性的农用抗生素，其分子结构属核苷肽类抗生素，由我国苏州地区土壤样品中分离出的唐德轮枝链霉菌S-9，经发酵产生的，与国外报道的由唐德链霉菌发酵产物Nikkomycin为同类物质。1）结构螨虫华光霉素原粉(含量为9%)为白色至浅黄色无定形粉末，熔点166-168℃，溶于水，在水中溶解度为40%；溶于二甲亚砚、吡啶，微溶于甲醇，不溶于极性小的有机溶剂。在碱性介质中不稳定，在pH3-5酸性水溶液中较稳定。2）理化性质干扰细胞壁几丁质的合成，抑制了螨类和真菌的生长。因其分子结构与细胞壁中几丁质合成的前体N-乙酰葡萄糖胺相似，因而对细胞内几丁质合成酶发生竞争性抑制作用。华光霉素可以杀螨及防治多种真菌病害，具有高效、低毒、低残留的特点，在正常使用剂量下对作物无药害，对天敌安全。3）作用机制按我国农药毒性分级标准，属低毒杀螨剂。原药大鼠急性经口LD50＞5000毫克/公斤大鼠急性经皮LD50＞10000毫克/公斤对大鼠蓄积性试验结果表明无明显蓄积作用，在试验条件下，无致突变作用。对兔眼睛结膜有轻度刺激性，对兔皮肤无刺激作用。干扰细胞壁几丁质的合成，抑制了螨类和真菌的生长。因其分子结构与细胞壁中几丁质合成的前体N-乙酰葡萄糖胺相似，因而对细胞内几丁质合成酶发生竞争性抑制作用。华光霉素可以杀螨及防治多种真菌病害，具有高效、低毒、低残留的特点，在正常使用剂量下对作物无药害，对天敌安全。3）作用机制按我国农药毒性分级标准，属低毒杀螨剂。原药大鼠急性