04新药临床前药理学研究

2013年上海市研究生暑期学校新药临床前药理学评价第二军医大学药学院沈甫明2013年上海市研究生暑期学校沈甫明药理学教研室教授博导上海市药理学会副理事长ClinExpPharmacolPhysiol编委;ActaPharmacolSin等审稿人国家自然科学基金、上海市科委基金、北京市自然基金评审专家2013年上海市研究生暑期学校基金：04、06、08、10分别获得国家自然科学面上项目资助04、08分别获得上海市基础研究重点项目资助10年获得上海市教育委员会科研创新重点项目资助09年获国家重大新药创制(药效学平台)文章：2000年以来发表SCI论文46篇(Hypertension,CritCareMed,CardiovascDiabetol等)2013年上海市研究生暑期学校主要内容概述主要药效学研究药理作用机制研究2013年上海市研究生暑期学校新药研究的基本程序临床前阶段临床阶段药理I初筛II主要药效III一般药理作用机制I期II期III期IV期合成合成新药衍生物合成基本工艺稳定中试、药品供应供应药品工艺改进正式生产供药植化初提有效成分分析、结构确定中试、药品供应供应药品规模提取、合成研究正式生产供药分析定性鉴别含量测定理化特性稳定性试验、质量标准草案留样稳定性试验质量标准修订毒性急性毒性长期毒性特殊毒性毒性延续或补充毒性补充药代ADME毒动学人药动学用药方案制剂剂型确定剂型研制生物利用度最佳剂型处方工艺概述2013年上海市研究生暑期学校开始时机药物结构/组方确定制备路线基本固定稳定性较好有相当的数量1234概述2013年上海市研究生暑期学校基本要求合格的课题负责人和训练有素的研究人员受试药要求：结构清楚，工艺稳定，符合临床研究用药品质量标准符合规定的动物和必要的仪器设备条件良好的实验设计、详实的记录和正确的统计处理概述2013年上海市研究生暑期学校1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4、有利于培养新药评价人才和学科发展概述研究意义2013年上海市研究生暑期学校药学评价是基础基础不牢大楼要倒药效评价是前提没有药效进行不了毒性评价是核心安全没保证临床不敢用临床评价是关键临床有效开发成功概述2013年上海市研究生暑期学校1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4、有利于培养新药评价人才和学科发展概述研究意义2013年上海市研究生暑期学校药理毒理研究资料药理毒理研究资料综述（中19/化16/生16）主要药效学试验资料及文献资料（20/17/17）一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18/18）复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料（无/22/无）动物药代动力学试验资料及文献资料（28/27/21）附件一：中药、天然药物;附件二：化学药品;附件三：生物制品注册分类及申报资料要求概述2013年上海市研究生暑期学校1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4、有利于培养新药评价人才和学科发展研究意义概述2013年上海市研究生暑期学校动物模型的意义1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题2、利于研究发病率低，病程长的疾病3、可严格控制实验条件，排除复杂因素4、样品收集方便，结果分析容易概述2013年上海市研究生暑期学校动物模型的意义1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题2、利于研究发病率低，病程长的疾病3、可严格控制实验条件，排除复杂因素4、样品收集方便，结果分析容易概述2013年上海市研究生暑期学校主要药效学研究定义一总的原则二研究内容三2013年上海市研究生暑期学校定义主要药效学primarypharmacodynamics是与防治作用有关的主要药理作用研究主要药效学2013年上海市研究生暑期学校目的作为一个药物，必须是有药效的发现新药：显露原来作用不明的候选药物的有效药理作用评选新药：弄清有效药物的优缺点，决定取舍，不致滥竽充数主要药效学2013年上海市研究生暑期学校阿片类化合物——镇痛作用抗感染药——杀、抑菌效果NSAIDs——抗炎、镇痛、解热-受体阻断药——抗心绞痛、降压抗肿瘤药——消除、抑制肿瘤主要药效学2013年上海市研究生暑期学校总的原则按“新药药效学研究技术指导原则”进行主要药效学总的要求二种模型二种动物量效关系时效关系指标客观各种对照临床途径体外试验至少重复3次2013年上海市研究生暑期学校新药药效学分类表系统类别药效神经10促智、抗震颤麻痹、镇静催眠、抗癫痫、镇痛、中枢性肌松、外周性肌松、解热、吸入性麻醉和局部麻醉精神2抗焦虑和抗抑郁心血管11抗心肌缺血、抗心律失常、降压、抗心功能不全、调血脂、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、溶血栓、抗凝血、抗心肌炎、防治脑血管病和脑缺血呼吸4祛痰、镇咳、呼吸兴奋、支气管扩张消化4胃肠解痉、催吐和止吐、抗溃疡、泻药和止泻抗肝炎3保肝、退黄疸、利胆泌尿8利尿、抗利尿、抗肾炎、抗急性肾衰、抗结石、抗前列腺增生等主要药效学2013年上海市研究生暑期学校新药药效学分类表系统类别药效血液病4抗白细胞减少、抗血小板减少、防治贫血、止血药内分泌6性激素及同化激素、肾上腺皮质激素、甲状腺及抗甲状腺、胰岛素类及降血糖抗风湿2抗风湿性关节炎、抗痛风关节炎抗炎免疫3抗炎、抗过敏、免疫调节抗肿瘤2细胞毒类、生物反应调节剂抗菌抗寄生虫10抗菌、抗真菌、抗结核、抗麻风、抗钩端螺旋体、抗血吸虫、抗丝虫、抗钩虫、抗梅毒螺旋体、抗疟主要药效学2013年上海市研究生暑期学校新药药效学分类表系统类别药效抗病毒12抗单纯疱疹病毒、抗巨细胞病毒、抗流感病毒、抗呼吸道合胞病毒、抗出血热病毒、抗艾滋病病毒、抗乙型肝炎病毒、抗乙脑病毒、抗狂犬病病毒、抗登革热病毒、抗病毒性心肌炎病毒计划生育及妇产科7终止中期妊娠、避孕(男、女)、子宫收缩、终止早孕、阴道杀精、治疗性功能不全抗辐射及解毒6抗辐射、抗砷、抗有机磷农药中毒、抗金属中毒、抗氰中毒其他类2减肥、胆结石溶石主要药效学2013年上海市研究生暑期学校研究内容药物作用的性质（stimulation-depression；agonism-antagonism)和选择性(selectivity)量-效关系（dose-responserelationship）时-效关系（time-responserelationship）作用机制分析（analysisformechanismofaction)主要药效学2013年上海市研究生暑期学校1、动物选择2、模型建立3、检测指标4、测试方法5、剂量要求6、实验设计7、统计处理8、给药途径9、客观总结10、复方慎重研究内容2013年上海市研究生暑期学校（1）动物选择依据符合要求，品系清楚成年健康，雌雄各半特定模型，特定动物1.动物选择研究内容2013年上海市研究生暑期学校昆明种：白化小鼠－封闭群主要生物学特征：繁殖率和存活率高抗病率和适应性强广泛用于药理学和毒理学研究，如镇痛抗炎、学习记忆、神经系统等实验常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校C57BL：黑色小鼠－近交系主要生物学特性：乳腺癌自然发病率低对放射线中度抵抗对结核杆菌敏感遗传背景清楚，基因组测序完成常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校裸小鼠－突变系主要生物学特性：先天性胸腺发育缺陷无被毛T细胞功能缺失主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校SD：白化大鼠－封闭群主要生物学特性：对疾病抵抗力较强自发性肿瘤的发病率较低对性激素敏感性高广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、内分泌、药物依赖性等实验常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校短毛豚鼠主要生物学特性豚鼠嗅觉、听觉较发达不能合成维生素C豚鼠易引发速发性变态反应呼吸系统和消化系统抗病能力较差应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、局部麻醉药等研究常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校新西兰兔生物学特性听觉和嗅觉灵敏性成熟期因品种而异对致热物质敏感主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校比格犬国际上标准实验用犬。性情温顺、易于驯服和抓捕抗病能力强遗传性能稳定，对实验反应一致。常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校猕猴生物学特性•大脑发达•生理生殖与人非常接近•易感某些人类传染病常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校（1）动物选择依据符合要求，品系清楚成年健康，雌雄各半特定模型，特定动物1.动物选择有关问题2013年上海市研究生暑期学校ICR小鼠生长曲线Balb/c小鼠生长曲线1.动物选择有关问题2013年上海市研究生暑期学校SD大鼠生长曲线Wistar大鼠生长曲线1.动物选择有关问题2013年上海市研究生暑期学校1.动物选择有关问题SHR:SpontaneouslyhypertensiveratBP变化特点2013年上海市研究生暑期学校（2）注意种属异同性人与动物之间不同种属间的同种不同品系应选择多种动物进行实验多种动物上效应一致，对人的预测价值大1.动物选择研究内容2013年上海市研究生暑期学校三种情况有合适的动物模型，如抗感染、镇痛、移植性肿瘤等无较好的动物模型，如银屑病、晕动病、药物依赖等无恰当的动物模型，如精神病、神经官能症、头痛等2.模型建立研究内容2013年上海市研究生暑期学校提倡整体动物、关注动物福利离体实验要特异注意体内体外差别注意致模剂、麻药等选择2.模型建立新药的主要药效作用，应当用体内体外两种以上试验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型研究内容2013年上海市研究生暑期学校给结核菌染色保罗·艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰只在兔子的神经末梢呈色以为找到了一种止痛药惊人的念头－染料能杀死病菌－不伤害人体苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫但豚鼠失明，苯并红紫核心是砷和苯PaulEhrlich胂凡纳明2013年上海市研究生暑期学校合成大量的化合物发现编号为第606的化合物最有效－胂凡纳明拍摄影片“神奇的子弹”梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物在人体上试验获得了奇迹般的效果这个成功使得当时的医学界大为兴奋胂凡纳明2013年上海市研究生暑期学校罂粟乳白色果汁暴露于空气后干燥凝结成生鸦片，经提炼生成吗啡，二乙酰吗啡-海洛因阿片类药物2013年上海市研究生暑期学校药物依赖的流行情况我国登记在册的吸毒人数逐年增加，涉毒地区遍布全国2148个县市。实际吸毒人数是登记在册的5－10倍。02040608010012014016019901992199419961998200020022004200620082010时间（年）吸毒人数（万）7万140万，20倍2013年上海市研究生暑期学校身体依赖性一种适应状态耐受性和戒断症状戒断症状使人非常痛苦甚至有生命危险2013年上海市研究生暑期学校精神依赖性特殊的精神效应异常强烈渴求感强迫性觅药行为重复体验和享受欣快感避免断药后的身心折磨2013年上海市研究生暑期学校一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒。强大精神依赖真实写照2013年上海市研究生暑期学校Areddye(Prontosil)curedstreptococcalinfectionsinmice(1932)GerhardDomagk(1895-1964)磺胺药有关问题2013年上海市研究生暑期学校当时认为：百浪多息分子结构中的偶氮键是抗菌药效团后来发现：经体内代谢后才转化成具有抑菌作用的磺胺实验证明：磺胺在体内外均有抑菌活性由此确立：磺酰胺类药物的基本结构(1935)