05第五章联合用药与药物相互作用

第五章联合用药与药物相互作用温州医学院周红宇第一节联合用药联合用药：2个或2个以上药物同时用或先后序贯用一、协同作用①相加作用1+1=2②增强作用1+12二、拮抗作用①生理性拮抗：药效抵消②药理性拮抗：靶点拮抗③化学性拮抗：直接化学反应而失效第二节药物相互作用(druginteraction)从广义上讲，某一种药物由于其他化学物质的存在,以至药理作用发生改变。药物、食物、饮料、烟酒、试剂。一般发生在体内;少数在体外发生（药剂学）。可能有益；可能有害。失效毒性狭义：两种或两种以上的药物在体内共存时产生的不良影响，包括药效降低和毒性增加。第一节药物相互作用类型1.药剂学的相互作用(详述);2.药代动力学方面相互作用(详述);3.药效学方面相互作用（详述）;一、药剂学的相互作用(一)配伍禁忌：指药物在体外发生直接的物理或化学反应，导致药物作用改变。例子乳糖酸红霉素(盐析、在葡萄糖溶液中易分解)氨基苷类与羧苄西林氢化可的松(50%乙醇)20%SD+5%葡萄糖-----SD晶-----栓塞葡萄糖溶液中不能加入某些药物：氨茶碱、可溶的巴比妥类、维生素B12、红霉素、氢化可的松、卡那霉素、新生霉素，可溶性磺胺药、华法林。(二)影响药物的生物利用度(bioavailability)：药物在其固定剂型(如片剂、胶囊剂)中有可能与赋形剂发生相互作用,使药物的生物利用度改变.固体制剂中所用赋形剂不同或生产工艺不同,不同药厂生产的同一品种和同一剂量单位的药物固体制剂可能有不同的生物利用度.生物利用度改变的例子氢氯噻嗪(DHCT)三种100mg胶囊剂:1.与聚烯吡酮(PVP)10000共同沉淀;2.只和(PVP)10000机械的地混合；3.药物不加赋形剂(PVP)10000;结果：三种胶囊口服后的排泄量不同,加入PVP10000提高了氢氯噻嗪的生物利用度。变更赋形剂带来不良后果的典型例子1、六十年代后期，澳大利亚发生暴发性苯妥英钠中毒事件。原因:胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖。提高了苯妥英钠的生物利用度。结果:一批癫痫患者出现苯妥英钠毒性反应。2、苯妥英片增加糖衣厚度导致一知青癫痫发作。二、药物药代动力学方面的相互作用指一种药物与另一种药物合并应用时，使药物发生药代动力学方面的改变,从而使一种药物的血浆浓度发生改变。包括四方面在胃肠道吸收部位的相互作用分布过程中的相互作用在体内代谢转化过程中的相互作用在肾脏排泄过程中的相互作用1.pH值的影响药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主,解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。反之,则不易吸收。抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑制药等，提高胃肠道PH值。吸收吸收抗酸药与阿司匹林(巴比妥类)同服,对后者的吸收有何影响?服用酮康唑后,如服用抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑制药等药,应间隔2h,为什么?问题（酮康唑在酸性环境下溶解度高）2.胃的排空吸收部位:小肠上部改变胃排空速率:达峰时间\峰浓度\吸收总量起效时间\高峰期\作用强度延缓胃排空:抗胆碱药、阿片类，可使某些药峰浓度降低，达峰时间变慢。促进胃排空：多潘立酮，可使某些药峰浓度升高，达峰时间变短，但吸收总量不变。丙胺太林对乙酰氨基酚吸收的影响（用于病人）灭吐灵对乙酰氨基酚吸收的影响（用于正常人）单用合用合用单用例子：丙胺太林和甲氧氯普胺对乙酰氨基酚的吸收?3.肠蠕动当肠蠕动增强时药物很快到小肠起效快药物在小肠内停留时间短吸收不完全血浓当肠蠕动减慢时药物到达小肠时间长起效慢药物在小肠内停留时间长吸收完全血浓增加问题灭吐灵与普鲁本辛对地高辛的影响？（地高辛在肠道溶解度小而慢）灭吐灵普鲁本辛4.结合胃肠道内,金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al３+,）可与药物形成不被吸收的络合物。——四环素类，氟喹酮类阴离子交换树脂考来烯胺——阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素活性炭，氢氧化镁，三硅酸镁——地高辛(1)氟喹酮类镁、铝（抗酸药）可明显降低氟喹酮类胃肠道的吸收。（镁、铝离子与喹诺酮的3-羟基和4-氧桥功能基团产生络合）。口服美乐士（含氢氧化镁600mg，氢氧化铝900mg）的抗酸药后,再口服环丙沙星500mg,环丙沙星的血浆浓度显著下降,尿中排出的环丙沙星原形药平均从24%减少至2%。氢氧化铝凝胶与氧氟沙星同时服用,后者的(AUC)从5.44降至2.16mg.h/L,血浆药峰浓度从1.4降至0.5ug/ml.铁、锌也影响喹诺酮类在胃肠道的吸收。口服硫酸亚铁,使环丙沙星的AUC明显下降,血浆药峰浓度降至敏感菌的最小抑菌浓度以下。(2)影响地高辛吸收的药物药物（用量）吸收减少（%）液态抗酸药：氢氧化铝，氢氧化镁，三硅酸镁30消胆胺（4~8g）20~30食物纤维（5~15）15~20活性炭（10g）80对氨水杨酸（8g/日）20新霉素（2~4g/日）40水杨酸偶氮磺胺吡啶（2~6g/日）20三硅酸镁与地高辛合用，后者吸收减少99.5%;粉状碳酸镁使其减少15.2%。5.胃肠道环境的改变药物A损害肠道粘膜吸收机能受损药物BB药吸收减少例如结核治疗PAS使利福平吸收;环磷酰胺使β-乙酰地高辛吸收.新霉素PAS柳氮磺胺吡啶环磷酰胺长春新碱长春碱博莱霉素丙卡巴肼食物对药物吸收的影响一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐可因进食而吸收缓慢,但吸收总量不变。如卡托普利、利福平进食情况下吸收增加,与早餐同服,其吸收明显高于空腹服药。如安体舒通饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加,血浆浓度增加。如：灰黄霉素红霉素+地高辛地高辛血浓（二）分布过程中的相互作用1.药物影响血流量而发生药物相互作用改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。2.影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用药物液血游离型药物结合型药物竞争血浆蛋白结合几种药物同时共有相同的蛋白结合部位,其中一种药物能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物,可能使另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状。A置换BB血浆游离浓度B重新分布组织蓄积华法令+保泰松竞争同一血浆蛋白结合部位游离型华法令增至4%结合型华法令降至96%华法令结合型华法令98%因此：保泰松与华法令合用,须减低华法令量。否则：导致致命的出血并发症。游离型华法令2%例1此时不应增加苯妥英剂量。丙戊酸与苯妥英合用，使苯妥英的血浓度下降80%，但实际游离浓度增加。丙戊酸与苯妥英都是强结合剂。而苯妥英的Vd大。例2引起核黄疸：血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸。新生儿静注磺胺置换胆红素游离胆红素核黄疸血脑液胆红素大例3（三）药物在体内代谢过程中的相互作用许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。两药并用,其中一种影响肝药酶活性,可使另一种药物的药效或毒性发生改变。实验证明,约200种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性。1.酶促作用应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用其结果可能是：缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、血药浓度下降或代谢物增加。酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后出现,停药后可能维持数天乃至数周。常见的药酶诱导剂：苯巴比妥，水合氯醛，导眠能，甲丙氨酯，苯妥英钠，扑米酮，保泰松，氨基比林，尼可刹米，灰黄霉素，利福平，安体舒通等。例①例②例③诱导剂：苯巴比妥与苯妥英同用,苯妥英的血浓度单用反复使用促进自身代谢促进其它药物的代谢苯巴比妥①强药酶诱导剂②乙醇：肝药酶诱导药嗜酒者：肝微粒体酶活性较高故：口服降血糖药甲苯磺丁脲时，消除加快。③吸烟诱导肝药酶故：吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快双香豆素+苯巴比妥药理活性疗效华法林+灰黄霉素药理活性疗效2.酶抑作用某些药物抑制肝药酶需经肝药酶代谢的药物与其合用则：代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产生蓄积作用。甲氰米胍、氯霉素、对氨水杨酸、苯异丙肼、吗啡、度冷丁等与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有:甲氰米胍抑制下列药物的代谢使其活性增加：乙醇、苯二氮卓类、利多卡因、吗啡、乙醇、度冷丁、华法令、苯妥英、苯巴比妥、普萘洛尔等。例：甲氰米胍与利多卡因合用，使利多卡因的清除率、Vd，蛋白结合率下降,血药浓度上升。甲苯磺丁脲+氯霉素（D-860）代谢作用加强低血糖休克双香豆素+氯霉素Vitk合成代谢抗凝作用出血代谢抗凝作用出血华法林+甲氰咪胍（酶抑制剂）（四）药物在肾脏排泄过程中药物的相互作用药物在肾脏经肾小球过滤,肾小管重吸收和肾小管主动排泌。一种药物改变肾小管中的PH,就会影响另一药物的排泄。肾小管主动排泌过程中,由于竞争转运系统,亦会发生相互作用。改变尿液PH影响另一药物的排泄酸性尿低pH值碱性药物易离子化在肾小管的重吸收减少,排泄增加弱酸类药物排泄较慢碱性尿高pH值弱碱性药物排泄较慢弱酸类药物排泄较快碳酸氢钠对阿司匹林和苯巴比妥排泄的影响？抢救药物中毒，试验发现当酸化尿液时，药物肾清除率小于肾小球滤过率，碱化尿液时则相反，该药物是（）A.强碱性、B.弱碱性、C.弱酸性、D.强酸性、E.非解离型当尿液pH值在正常范围内波动时,口服苯丙胺48小时后,约30-40%从尿中排出；如尿液酸化至pH5,在同一时间内的排泄量增至60-70%；如尿液碱化,排泄量降至10%。苯丙胺与碳酸氢钠或氯化铵合用，其作用时间？2.主动排泌过程中药物的相互作用主要是药物竞争肾小管的同一转运系统。药物A肾小管细胞主动转运药物B或其代谢产物药物B排泄•例如：速尿90%以原型经肾小管分泌••治疗前用消炎痛导致：速尿的排泄量减少18%•尿量减少23%•排钠量减少28%青霉素+丙磺舒（竞争酸性载体）延缓PG排泄药理作用持久速尿+尿酸（体内，竞争酸性载体）（呋喃苯胺酸）排泄减少体内堆积痛风三、药效学方面的药物相互作用指两种药物合用时一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应对血药浓度无明显影响（排除药动学）红霉素50s核糖体抗菌效果林可霉素50s核糖体同一靶点影响同一通路dUMPdTMP脱氧胸苷酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤改变药物的输送机制极化液：葡萄糖、氯化钾、胰岛素抗胆碱药抗胆碱作用的药物阿托品氯丙嗪抗组胺药三环类抗抑郁药胆碱能危象肠麻痹、中暑效应相同毒性叠加氨基苷类硫酸镁利尿药神经肌接头阻滞呼吸麻痹耳毒性永久性耳聋效应相同排钾利尿药血钾心肌、骨骼肌敏感性强心苷致心律失常肌松药作用噻嗪类利尿药、利尿酸、速尿等常常引起低血钾。会使伍用的地高辛敏感性增加，引起洋地黄中毒。噻嗪类利尿药引起的低血钾，也能增加横纹肌松弛药的肌松作用，严重时会引起呼吸停止影响电解质平衡合用药物种类用药人数不良反应人数不良反应发生数0-540091423.5%6-10386139710%11-15171348728%16-2064134754%第二节药物相互作用引起的严重不良反应高血压危象严重的低血压反应心律失常严重的骨髓抑制听力损害肾上腺皮质功能衰竭出血呼吸肌麻痹低血糖反应•高血压危象MAOI麻黄碱、间羟胺哌醋甲酯、酪胺三环类抗抑郁药胍乙啶左旋多巴促进释放抑制末梢再摄取抑制囊泡再摄取供给前体格列本脲呋喃唑酮•严重的低血压反应氯丙嗪氢氯噻嗪呋噻米普萘洛尔哌唑嗪氢氯噻嗪+奎尼丁（碱性）（DHCT）碱化尿液不解离脂溶性重吸收奎尼丁浓度心脏毒性•心律失常奎尼丁+氯丙嗪室性心动过速（1）血浆蛋白结合的相互作用华法林+保泰松游离血浓凝血障碍出血发生（抗凝血药）出血口服抗凝药：香豆素类（华法林）代谢抗凝作用出血华法林+甲氰咪胍（酶抑制剂）（2）酶抑制剂双香豆素+氯霉素Vitk合成代谢抗凝作用出血（3）抑制维生素K的合成（抗菌药物）和吸收（考来烯胺、液体石蜡）（4）药效的协同肝素、阿司匹林、双嘧达莫，头孢菌素•呼吸肌麻痹氨基苷类全麻药琥珀胆碱硫酸镁普鲁卡因胺林可霉素、多粘菌素、氯霉素•低血糖反应口服降糖药血浆蛋白结合率高的药物：长效磺胺、保泰松、呋噻米