06_镇痛药

镇痛药Analgesics药物化学2010年04月27日疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映是一种信号，保护性警觉机能许多疾病的常见症状解热镇痛药镇痛药作用部位外周神经中枢神经系统作用靶点环氧合酶阿片受体镇痛作用慢性钝痛锐痛作用特点无成瘾性有成瘾性解热镇痛药与镇痛药解热镇痛药不能代替吗啡类镇痛药使用镇痛药镇痛药的定义作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂不影响触觉、听觉和视觉，意识清醒不干扰神经冲动的传导作用强，主要用于锐痛镇痛药的缺点-麻醉性镇痛药缺点：连续反复使用后易产生身体依赖性，有成瘾性麻醉性（成瘾性）镇痛药(NarcoticAnalgesics)受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理——联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）镇痛药成瘾后果严重（如盐酸曲马多）珍爱生命远离毒品毒品可使大脑产生欣快感，及视，听，触等幻觉。用药极短时间，可产生毒瘾。大剂量使用可刺激骨髓，造成惊厥，乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡。作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂来源分类阿片生物碱类：吗啡半合成镇痛药：埃托啡合成镇痛药：哌替啶内源性阿片样肽类镇痛药的分类主要内容阿片生物碱1半合成镇痛药2镇痛药的构效关系及受体模型34几个典型的镇痛药5内源性镇痛物质6合成镇痛药一、阿片生物碱：吗啡及其衍生物2、吗啡的结构特征3、盐酸吗啡的性质1、吗啡的来源4、盐酸吗啡的用途阿片受体阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关，是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。一般，吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂，对三受体亚型的作用强度依次减弱。1、吗啡的来源(-)-吗啡(Morphine)罂粟(Papaversomniferum)从罂粟的浆果浓缩物即阿片(Opium)中提取得到，古代用于镇痛1806年，提取分离得到纯品（泽尔蒂纳）(摩尔普斯Morphus)1847年，确定了吗啡的分子式;1927年，阐明了吗啡的化学结构1952年，完成了吗啡的全合成1968年，发表吗啡绝对构型的研究70年代后，逐步揭示其作用机制……阿片生物碱中成分：吗啡、可待因、蒂巴因、那可丁和罂粟碱等图片阿片：罂粟（papaversomniferum）未成熟果浆汁的干燥物2、吗啡的结构特征1、五个环组成的刚性分子：部分氢化的菲环(A，B，C),哌啶环(D)2、两个羟基(3,6)3、一个叔胺4、5个手性碳(C-5、C-6、C-9、C-13、C-14)5、B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式天然存在的吗啡为左旋体吗啡及其衍生物的镇痛作用与分子的构型密切相关右旋吗啡已被合成，无镇痛活性盐酸吗啡HOHHHOHNCH3OHCl3H2O白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末叔胺：呈碱性，具生物碱的性质酚羟基：呈酸性，具还原性醇羟基盐酸盐苯环3、盐酸吗啡的性质吗啡注射液的稳定性与溶液的pH值有关：在酸性条件下稳定；在中性或碱性条件下易被氧化——pH4时最稳定在日光(紫外线)、重金属离子存在下可催化其氧化过程配置吗啉注射液时：应调整pH值为3~5；还可充入N2，加亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等抗氧剂如何防止吗啡注射液的氧化？盐酸吗啡的鉴别反应有哪些？1、脱水重排反应阿扑吗啡在NaHCO3碱性条件下，与加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查吗啡在提取中可能带入可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、罂粟酸(meconicacid)，在储藏中可能产生伪吗啡、N-氧化吗啡，因此对这些相关物质应作限量检查。2、盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色3、与甲醛-硫酸试液反应显蓝紫色（Marquis反应）4、与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）盐酸吗啡的鉴别反应有哪些？用于区别吗啡和可待因4、吗啡的代谢5、盐酸吗啡的用途本品口服后，由于肝脏的首过效应，生物利用度低，故常用皮下注射临床应用——吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强，主要用于剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药副作用——不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理【不良反应】1.副作用：治疗量时常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡、体位性低血压；2.耐受性及成瘾性：为连续多次用药而产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。具体表现为：烦躁不安、失眠、肌肉震颤、呕吐、腹痛、腹泻、流泪、流鼻涕、出汗，甚至虚脱、意识丧失。表现为对吗啡的需求量增加及用药间隔时间缩短即躯体依赖性成瘾的治疗：常用“替代疗法”帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序贯交替使用。3.急性中毒：大剂量时可出现血压下降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。措施：可注射吗啡拮抗药纳洛酮。人工呼吸、给氧抢救。必要时给予呼吸兴奋药尼可刹米吗啡中毒的三大特征一、吗啡生物碱类代表药：盐酸吗啡结构性质OOHCH3NHO醚结构在酸性下分解常用其盐酸盐显酸性叔胺基生成阿扑吗啡鉴别使用中采取防稳定措施被铁氰化钾氧化与FeCl3反应显蓝色被空气氧化与FeCl3反应还原性酚羟基显蓝紫色显蓝色酸碱两性显碱性与甲醛硫酸反应苯环试图得到无成瘾性、无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物，对吗啡结构进行改造，得到许多新的、各具特色的药物，这些药物被称为半合成镇痛药二、半合成镇痛药化合物结构药物名称RR1R2活性可待因Codeine-CH3-H-CH3镇痛和成瘾性下降海洛因Heroin-COCH3-COCH3-CH3镇痛,毒性和成瘾性增加纳洛啡Nalorphine-H-H-CH2CH=CH2镇痛弱,几无成瘾性,部分激动剂氢吗啡酮Hydromorphone-H——-H镇痛成瘾性增加羟吗啡酮Oxymorphone-H——-OH镇痛成瘾性增加二、半合成镇痛药化合物结构药物名称RR1R2活性纳布啡Nalbuphine—-OH镇痛增加纳洛酮Naloxone—-CH2CH=CH2专一拮抗剂,是吗啡类药物的解毒剂二、半合成镇痛药化合物结构药物名称RR1X活性埃托啡Etorphine-CH3-C3H7....CH=CH…镇痛是吗啡1000~10000倍二氢埃托啡Dihydroetophine-CH3-C3H7....CH-CH…镇痛作用比埃托啡更强丁丙诺啡Buprenorphine-C(CH3)3....CH-CH…镇痛是吗啡的30倍,无成瘾性和副作用CH2几个重要吗啡衍生物的结构变化磷酸可待因H3COHHHOHNCH3OH3PO4H2O112为白色细微的针状结晶性粉末甲氧基，较稳定醇羟基叔胺结晶水：易风化鉴别：1、本品水溶液加入氨试液使呈碱性，不产生沉淀。加入氢氧化钠溶液，可析出白色沉淀，熔点为154~158℃。2、本品与三氯化铁试液作用不显色，但与浓硫酸共热后，因醚键断裂生成酚，与三氯化铁试液作用即显蓝色3、与甲醛硫酸试液反应显红紫色4、与含亚硒酸的硫酸反应显绿色，渐变为蓝色。5、本品水溶液显磷酸盐的性质反应。用途：为中枢性镇咳药。临床上主要用于无痰的剧烈干咳。吗啡与可待因比较：结构上区别：吗啡：具酚羟基可待因：甲氧基性质上：吗啡：酸碱两性，具还原性，易被氧化可待因：呈碱性，较稳定，不易被氧化临床用途：吗啡：镇痛药可待因：镇咳药化学方法区分：1、盐酸吗啡水溶液中加入氨试液析出吗啡沉淀。磷酸可待因水溶液加氨试液不产生沉淀，加氢氧化钠析出可待因沉淀。2、与三氯化铁试液反应：吗啡直接显蓝色，可待因不显色。3、与甲醛硫酸试液反应：吗啡显紫菫色，可待因显红紫色。4、先加稀铁氰化钾后再加三氯化铁试液，吗啡显蓝绿色，可待因不反应。盐酸阿扑吗啡NCH3HHCl12H2OHOHO白色或灰白色闪光的结晶或结晶性粉末邻二酚羟基，极易被氧化稳定性：本品分子结构中具有邻二酚羟基，易被氧化，在空气或日光中渐变为绿色。鉴别：1、本品用硝酸处理即得暗紫红色的溶液。2、本品水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液，并强力振摇，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。3、本品水溶液显氯化物的性质反应。用途：本品为催吐药。临床上主要用于食毒物而不宜洗胃患者的催吐。吗啡类药物的构效关系酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基是必须基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加N为镇痛活性的关键，R2被较大基团取代，可从激动剂转为拮抗剂三、合成镇痛药吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型合成镇痛药2、氨基酮类(苯基丙胺类,phenylpropylamines)3、吗啡烃类(也称吗啡喃,Morphinans)1、哌啶类(piperidines)4、苯吗喃类(Benzomorphans)1、哌啶类(piperidines)化合物结构药物名称活性哌替啶Pethidine1939年不但有解痉作用，且具有镇痛作用；1/5吗啡，有成瘾性；多用于内脏剧烈绞痛、创口痛及麻醉辅助给药安那度尔Prodine1947年-安那度尔的作用2倍于吗啡-安那度尔的作用12倍于吗啡芬太尼Fentanyl1960年为临床应用的强效镇痛药，效力150倍吗啡；有成瘾性；作用强而快，但持续时间短，常与强效安定剂氟哌利多（droperidol）合用，作为“安定镇痛麻醉剂，国内外已广泛应用舒芬太尼Sulfentanil1974年又称噻芬太尼，镇痛作用800倍于吗啡，对心血管系统的影响轻微，全麻效果比芬太尼好2、氨基酮类(苯基丙胺类,phenylpropylamines)1946年进入临床为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡、哌替啶强左旋体镇痛作用强于右旋体各种剧烈疼痛,并有镇咳作用毒性大，但成瘾性小1957年用于临床为阿片受体激动剂镇痛作用弱，成瘾性小缓解轻中度疼痛3、吗啡烃类(也称吗啡喃,Morphinans)镇痛作用弱镇痛作用4倍于吗啡镇痛作用10倍于吗啡成瘾性小混合型激动拮抗剂4、苯吗喃类(Benzomorphans)化合物结构药物名称作用喷他佐辛Pentazocine镇痛新镇痛作用为吗啡1/3；几乎无成瘾性，第一个非麻醉性吗啡类镇痛药；具有激动—拮抗双重作用非那佐辛Phenazocine镇痛作用为吗啡10倍赛克洛新Cyclocine氟痛新镇痛作用为喷他佐辛的数倍，几无成瘾性，并有安定、肌肉松弛作用镇痛药的特点：立体结构特异性(左旋有效)高度的选择性特异的拮抗剂体内存在特异性的结合位点内源性镇痛物质四、内源性镇痛物质推测阿片受体发现推测并发现脑啡肽（enkenhalins）1975年从哺乳动物脑内找到了二种内源性镇痛物质，两个脑啡肽亮氨酸脑啡肽（l-enkephalin）和甲硫氨酸脑啡肽（m-enkephalin）脑啡肽在脑内的分布与阿片受体的分布相似与阿片受体结合后产生morphine样作用，与吗啡的结构具有相似之处现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽（endorphine）五、几个典型的镇痛药2、盐酸美沙酮3、喷他佐辛1、盐酸哌替啶4、磷酸可待因5、盐酸纳洛酮1、盐酸哌替啶——哌啶类化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride杜冷丁（Dolantin）结构和命名发现系合成镇痛药，结构较吗啡简单，仅具有吗啡的A环和D环先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床，现在临床应用十分广泛理化性质白色结晶状粉末(m.p.186~190℃),无臭或几乎无臭，