06新药研究与评价

新药的临床研究天津医科大学基础医学院药理教研室孟林新药系指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药临床研究是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的新药系统性研究，证实或揭示试验用新药的作用及不良反应等，以确定该药的疗效与安全性。新药临床研究内容新药的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验新药生物等效性试验药物临床试验质量管理规范(goodclinicalpractice，GCP)定义是一套有关实施药物临床试验全过程的标准规定，包括参加临床试验各方的责任以及方案设计、组织实施、监察稽查、记录与报告、数据管理与分析、总结报告及质量保证等。目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全临床试验的道德要求必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。保障受试者权益的措施:伦理委员会;知情同意书临床试验方法学临床药理学试验中必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。对照包括：阴性对照安慰剂；阳性对照标准药物方法：平行对照试验；交叉对照试验；序贯对照试验随机randomization单纯随机抽样；均衡随机；均衡顺序随机；盲法试验blindtrialtechnique双盲法和单盲法安慰剂placebo-指没有药理活性的物质制成的与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。-安慰剂效应指安慰剂在一定条件下产生的效应。安慰剂在药物评价中的作用作为阴性对照监察检测方法的灵敏度排除精神因素的干扰排除疾病自身变化因素我国临床试验分期及研究目的Ⅰ期临床试验主要研究人体对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全的给药方案。Ⅱ期临床试验目的是确定药物的疗效和适应证，了解药物的毒副反应，找出最佳治疗方案:包括剂量、给药间隔和途径等。Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。Ⅳ期临床试验也称上市后监察，在临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案进行扩大的临床试验、特殊对象临床试验以及补充临床试验。临床实验病历数估计原则按统计学要求估计病历数按专业要求估计病历数按新药审批要求完成病历数-Ⅰ期20~30例-Ⅱ期100例-Ⅲ期300例-Ⅳ期2000例-生物利用度实验19~25例Ⅰ期临床试验研究者有经验的临床药理研究人员为主（指导者），和有经验的临床医生。事先制定周密的项目研究方案。受试者：成年健康志愿者（18-45岁），Ⅰ期为20～30例I期临床试验内容：-耐受性试验-药代动力学研究*I期临床试验主要解决的问题-人体对药物的耐受程度-了解新药在人体内的药动学过程-提出新药安全的给药方案单次给药的药代动力学研究受试对象:男性和女性志愿者，例数为8～12例给药途径与剂量:给药途径应与Ⅱ期临床试验及批准上市一致。剂量设在耐受性试验证明无明显副作用及拟推荐临床应用的剂量范围内。单次给药药代动力学试验的操作步骤样本采集时间点的设计总取样点不少于10个药代动力学参数的计算绘制药–时曲线图，并通过数学模型得到一系列药代动力学参数药代动力学研究结果的分析与评价：-新药在人体内转运过程的特征，明确该药的体内转运是属一级速率过程；-阐明新药的吸收、分布与消除的基本情况。Ⅱ期临床试验（1）研究者有经验的临床医生为主（指导者），和有经验的临床药理研究人员。受试者：病人，人数≧100对，Ⅱ期临床试验设计的原则即四性原则-代表性(representativeness)-重复性(replication)-随机性(randomization)-合理性(rationality)Ⅱ期临床试验（2）Ⅱ期临床试验研究方法：-采取随机盲法对照临床试验-临床试验的质量控制遵循临床试验标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)-病人依从性评价即在临床实验中病人是否按规定服药新药Ⅱ期临床试验的研究内容:-药效学研究:(1)药效评定;(2)安全性评估-药代动力学研究*Ⅱ期临床试验主要解决的问题：-确定试验新药是否安全有效-确定适应证，找出最佳的治疗方案，包括治疗剂量、给药途径、给药次数等-确定其不良反应及危险性，并提供防治方法Ⅲ期临床试验扩大的多中心临床试验试验单位应不少于3个，每个中心的病例数不得少于20例，共完成300例。Ⅲ期临床试验目的进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系Ⅳ期临床试验（上市后监察）Ⅳ期临床试验目的-是考察在广泛使用条件下的药物的疗效、适应症和不良反应-评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系;-改进给药剂量及治疗方案等。Ⅳ期临床试验包括的内容-扩大临床试验-特殊对象的临床试验-补充临床试验-不良反应考察新药的生物等效性试验与设计生物等效性试验包括-生物利用度试验-随机双盲对照的临床试验生物利用度、生物等效性评价的指标Cmax、tmax及AUC生物利用度指药物吸收入血液循环的程度和速率-药物吸收程度以血浆药物AUC来估算-吸收速率由测定Cmax及达到tmax来评价人体生物利用度试验的用处评价仿制新药的生物等效或者不等效，即比较由不同厂家生产而含有相同活性主药的药物制剂，亦包括不同剂型或者相同剂型不同批号的比较观察食物对药物吸收的影响观察一种药物对另一种药物吸收的影响观察年龄及疾病对药物吸收的影响评价药物的首关效应观察药物相互作用。生物利用度评价方法-药代动力学法-药理效应法一般药代动力学法比药理效应法敏感影响生物利用度的因素-剂型因素-生理因素-食物因素I期临床试验药代动力学研究*单次给药的药代动力学研究。多次给药的药代动力学研究新药如为口服制剂，则进行进食对药物吸收影响的研究。人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究。如新药为前体药或有活性代谢物者。则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。Ⅱ期临床试验的药代动力学研究*新药在相应病人体内的药代动力学，包括单次和多次给药的药代动力学研究。新药在人体内血药浓度和临床药理效应(药效和不良反应)的相关性研究。药物和可能配伍用药的其他药物的相互作用中的药代动力学研究。新药在人体组织及分泌物中分泌和排泄的研究。新药的特殊人群药代动力学研究，包括肝功能受损。肾功能受损，血流动力学障碍，老年人等因素对人体药代动力学影响的研究。个体差异和不同种族差异(遗传因素的影响)的药代动力学研究。药效评定标准*我国临床疗效评价采用四级评定标准：无效：综合评估指标改善不到30%；改善：综合评估指标改善30%～50%(含30%，不含50%)；进步：综合评估指标改善50%～75%(含50%和75%)；明显进步：综合评估指标改善75%以上。有效率=(改善+进步+明显进步)病例数/总病例х100%每项指标的改善百分数=[（治疗后值—治疗前值）/治疗前值х100%安全性评估不适表现：不适表现分4级：0=无不适；1=轻度不适，末影响日常生活与工作；2=中度不适，影响日常生活与工作；3=重度不适，明显影响生活(需卧床休息)；4=危及生命实验室检查：试验前和试验后不同阶段分别对重要的实验室指标进行检查。意外事件：记录病人在试验期间发生的意外事件，如脑血管意外、车祸、死亡等。相关性分析*与药物有关有合理的时间顺序，从体液或组织内测得的药物依度获得证实，符合受试药的反应特点，停止用药即可改善或再次用药又发生，不能由病人的疾病所解释很可能与药物有关可能与药物有关有合理的时间顺序，可能符合或不符合已知的反应方式，可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释;可能与药物无关时间顺序合理，与受试药物已知的不良反应不符，不能用疾病来解释;与药物无关不良反应很可能是由受试药物以外的其他因素引起;①，②，③计为本药的不良反应。不良反应发生率=不良反应例数/总例数х100%