原发性免疫缺陷病

6版第免疫缺陷病Immunodeficiency6版第免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点免疫缺陷病(PID)内容6版第免疫基础理论免疫的本质免疫系统的组成免疫反应6版第免疫基础理论免疫的本质免疫系统的组成免疫反应6版第免疫基础理论免疫的本质：识别自身，排除异己抗感染清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定识别、清除突变细胞免疫监视功能6版第免疫基础理论免疫的本质免疫系统的组成免疫反应6版第免疫基础理论免疫系统的组成免疫器官和组织免疫细胞免疫活性分子6版第免疫器官和组织中枢免疫器官：骨髓和胸腺T、B淋巴细胞分化成熟的场所外周免疫器官：淋巴结、脾成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答的场所免疫基础理论6版第免疫细胞及发育SLSCProBCFUMØPMNPletRBCPreBPTTTHYRUMEpi.BMCD3+CD8+CD4+TH1TH2CTLIFN-γ、IL-2IL-4、5BPlasmaIgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGBPlasmaIgEIgECD19+CD20+6版第免疫基础理论免疫活性分子细胞因子（由免疫细胞分泌）膜蛋白分子（在免疫细胞表面）--粘附分子--各种受体--其它表面标记其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）6版第免疫基础理论免疫的本质免疫系统的组成免疫反应6版第免疫基础理论免疫反应:免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）6版第免疫基础理论免疫反应过程：抗原第一阶段抗原提呈(APC→TH)第二阶段淋巴细胞增殖(T、B)第三阶段免疫效应CTL、NK、ADCC、补体、PMN第四阶段淋巴细胞凋亡6版第MHCIICD4TCR巨噬细胞T细胞Ag抗原提呈6版第IgAIgMIgGIgETCD40LTCRCD28AgIL-6IL-5IL-4BCD40MHCB7ReceptorsT、B细胞的相互作用6版第免疫反应AgMØTH1CTLNKTH0IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫复合物活化补体TH2IL-1IL-10IL-4PMN内皮细胞成骨细胞破骨细胞成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞炎症因子炎症反应IL-1，IL-6，TNFTr1TH36版第宿主免疫反应抗原提呈淋巴细胞增殖清除抗原淋巴细胞凋亡恢复正常MφPathogen淋巴细胞凋亡TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTMφPathogen6版第免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：－保证适当的免疫反应，以清除抗原，－阻止过分的炎症反应6版第小儿免疫系统发育及特点T淋巴细胞及细胞因子B淋巴细胞及免疫球蛋白单核/巨噬细胞,树突状细胞(APC)中性粒细胞补体6版第小儿免疫系统发育及特点T淋巴细胞及细胞因子胸腺：是T细胞分化成熟的场所胚胎第6周时，由第3、4咽囊上皮细胞发育而来出生时与体重之比最大，青春期后开始萎缩T细胞出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力CD40L↓,CD28表达↓,辅助B细胞合成和转化Ig的能力受限CD45RO+T细胞↓,CD45RA+T细胞↑(97%)IL-4↓,IFN-γ↓Th2细胞功能较Th1细胞占优势T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关,随着抗原的反复刺激,T细胞的功能逐渐增强6版第小儿免疫系统发育及特点B淋巴细胞及免疫球蛋白骨髓B细胞成熟的场所B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类6版第小儿免疫系统发育及特点IgG唯一能通过胎盘的Ig胎儿自身产生IgG的能力差脐血IgG大于或等于母体水平；早产儿较低来自母亲的IgG在6个月时消失，3个月后自身合成的逐渐增多出生后3~4个月最低，8-10岁接近成人水平来自母体的IgG在生后数月内防止感染起着重要作用IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染6版第1412108642g/L0.60123456789msMaternalIgGTotalIgGBabyIgG生后9月内血清IgG动态变化6版第小儿免疫系统发育及特点IgM不能通过胎盘个体发育最早的免疫球蛋白胚胎第12周即能合成，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后3~4月为成人的50%，1岁时为75%，于6~8岁达成人水平IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染6版第小儿免疫系统发育及特点IgA不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出IgD、IgE不通过胎盘,含量极低，IgE与Ⅰ型变态反应有关6版第g/L14121086421.8-0.64812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育6版第小儿免疫系统发育及特点单核/巨噬细胞,树突状细胞(APC)由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差中性粒细胞数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少辅助因子缺乏,趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能暂时性低下，易发生化脓性感染6版第补体系统不能通过胎盘，胎儿期已合成新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人小儿免疫系统发育及特点6版第小结出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。小儿免疫系统发育及特点6版第定义:由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突变:原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency,PID)环境因素相关:继发性免疫缺陷病（Secondaryimmunodeficiency，SID)或免疫功能低下（immunocompromise）获得性免疫缺陷综合征（Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)免疫缺陷病6版第原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现几种常见的PIDPID的实验室筛查*和诊断PID的治疗及预防原发性免疫缺陷病6版第定义由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。发病率已发现有120种总发病率不清，估计为1:10000我国累计病例估计3~6万例原发性免疫缺陷病—概述6版第原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现*几种常见的PIDPID的实验室筛查*和诊断PID的治疗及预防原发性免疫缺陷病6版第原发性免疫缺陷病-病因病因不明，可能是多因素所致遗传因素：基因突变或缺失宫内因素：感染风疹病毒CMV6版第原发性免疫缺陷病-分类命名原则以往以发现疾病的人名或地名来命名现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名Bruton病→X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA)Swiss型无丙种球蛋白血症→严重联合免疫缺陷病（SeverecombinedID，SCID)WAS→湿疹血小板减少伴免疫缺陷6版第1999年国际免疫协会分类1．特异性免疫缺陷病联合免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷Ｔ细胞缺陷为主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病２．免疫缺陷病合并其它先天性疾病３．补体缺陷４．吞噬功能缺陷6版第T细胞/B细胞联合缺陷补体缺陷吞噬细胞缺陷2%50%20%10%18%抗体缺陷原发性免疫缺陷病的构成比:T细胞缺陷6版第原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类几种常见的PIDPID的共同临床表现PID的实验室筛查*和诊断PID的治疗及预防原发性免疫缺陷病6版第1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）2.联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）3.伴其他典型表现的免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)胸腺发育不全(DiGeorge综合征)4.吞噬功能缺陷慢性肉芽肿病(CGD)几种常见的免疫缺陷病6版第1.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病）以抗体缺陷为主的免疫缺陷最早发现的PID，XLXq21.3-～22,Btk基因突变Btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞几种常见的免疫缺陷病—抗体缺陷病6版第SLSCProBCFUMØPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGTHYRUMEpi.BMCD3+6版第1.X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）仅见于男孩，生后4~12个月开始出现感染症状反复、严重的细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血缺乏B细胞和Ig成熟B细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低，同族血凝素缺如缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体—抗体缺陷病6版第—抗体缺陷病2.选择性IgA缺乏症：最常见的PID发病率白种人：1/223~1/1000日本：1/18500我国：1984~1990年SIgAD患病率0.24‰常显/常隐遗传,男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA分泌型IgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍输全血、血液制品、IVIG出现过敏50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好6版第—联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于1~2岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVH高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能6版第—伴其他典型表现的免疫缺陷病1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万~1/20万临床表现出血倾向湿疹感染其他实验室检查B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小6版第2.胸腺发育不全(DiGeorge综合征)多为散发，也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVH低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失—伴其他典型表现的免疫缺陷病6版第胸腺发育不全—特殊面容面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全6版第慢性肉芽肿病(CGD)AR/XL，发病率1/25万吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶缺陷，不能杀灭被吞噬的病原体临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿淋巴结肿大、肉芽肿形成硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率﹤1%—吞噬功能缺陷6版第补体缺陷：大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎—补体缺陷6版第原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现几种常见的PIDPID的实验室筛查*和诊断PID的治疗及预防原发性免疫缺陷病6版第原发性免疫缺陷病-临床表现共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤6版第反复感染-是最常见的表现特点:反复严重持久感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见原发性免疫缺陷病-临床表现6版第病原体抗体缺陷——G+菌化脓性感染T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染补体成分缺陷——奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌多重、机会感染多原发性免疫缺陷病-临床表现6版第原发性免疫缺陷病-临床表现感染的时间：T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久