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抗细菌药物与细菌耐药性Chapter6抗菌药物抗菌药物的种类杀菌药（bactericidaldrug）是指能杀死细菌细胞的药物，如青霉素类、氨基甙类药物抑菌药（bacteriostaticdrug）是指仅有抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，停药后细菌可继续生长，如四环素、磺胺抗生素（antibiotics）专指对微生物来源的抗菌药物，但现在将人工化学修饰或半合成的衍生物也统称为抗生素抗菌药物的种类一、按化学结构和性质分分类代表药物β-内酰胺类大环内脂类氨基糖甙类四环素类氯霉素类化学合成药物抗结核药物多肽类抗生素青霉素类、头孢霉素类等红霉素、螺旋霉素等链霉素、庆大霉素等四环素、多西环素等氯霉素、甲砜霉素等喹诺酮类、磺胺药利福平、异烟肼多粘菌素类、万古霉素二、按生物来源分细菌产生的抗生素：多黏菌素、杆菌肽真菌产生的抗生素：青霉素、头孢菌素放线菌产生的抗生素：链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞膜功能抑制细菌蛋白质合成抑制细菌核酸合成制霉菌素二性霉素B抗菌药物的作用机制细菌的耐药性（drugresistance）固有耐药性细菌对某种抗菌药物的天然耐受获得性耐药原来对某种抗菌药敏感的细菌中出现了耐药株三个因素：药物剂量、自发突变率、耐药基因转移细菌耐药的遗传物质染色体利福平耐药耐药质粒（R质粒）编码水解或修饰药物分子的酶，如β-内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（CAT）、乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等转座子（transposon，Tn）整合子（In）与多重耐药质粒耐药的重要性耐药质粒普遍存在于各种细菌，尤其是革兰阴性杆菌质粒编码的耐药性通常是多重耐药（multipledrugresistance，MDR）质粒可通过接合在菌株间高频传递染色体、质粒编码的耐药药物编码基因位置β-内酰胺氨基甙类氯霉素大环内脂类四环素磺胺质粒、染色体质粒、染色体质粒质粒、染色体质粒质粒染色体与R质粒决定耐药性的比较区别要点染色体（突变）R质粒耐药谱稳定性接合、转化细菌种类单一耐药稳定—任何细菌多重耐药不稳定+肠道细菌遗传性耐药机制产生钝化酶靶位结构的改变细胞通透性的改变建立外排机制其他一、钝化酶的产生β-内酰胺酶（β-lactamase）：水解β-内酰胺环，导致β-内酰胺类药物分解氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶青霉素的母核二、药物作用靶位的改变PBPs缺陷肺炎球菌、淋球菌对青霉素G耐药受体改变链霉素受体蛋白P10的改变三、抗菌药物的渗透障碍菌细胞壁障碍和/或外膜通透性改变四、主动外排机制五、其他细菌状态的改变休眠期、营养缺陷拮抗底物的增加细菌PABA的产生增加，导致对磺胺药耐药产生代谢拮抗剂细菌耐药的控制合理使用抗生素，给予足够的剂量与疗程联合用药和抗生素有计划地“轮休”研制质粒消除剂研制新药