I-IV期临床试验

I期临床试验目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。1．人体耐受性试验2．药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。II期临床试验目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。1.II期临床试验应符合‘四性’原则：代表性试验抽样应符合总体规律。重复性研究结果经得起重复检查。随机性分组应符合随机分配原则。合理性试验设计要合理。2.药效评定标准一般采用四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。3.不良反应评价A型：由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。B型：特异性反应。III期临床试验II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。IV期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监测。目的：进一步考察新药的安全有效性。包括一下内容：1．扩大临床试验2．特殊对象临床试验3．补充临床试验对新药认识的阶段性一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合理应用。血浆药物浓度与药效第2章血浆药物浓度及监测的临床意义一、血药浓度与药效相关性药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：剂量----------血药浓度----------药效个体差异个体内差异剂型及给药途径疾病状况疾病情况药物相互作用药物相互作用1地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。3苯妥英有效血浓度与癫痫发作4氯霉素血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性击中就发动药物有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；抗肿瘤药等血药浓度监测一、靶效应、靶浓度靶效应――临床药物治疗的终点药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。靶浓度――药物治疗的中间性终点靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定适用于下列情况：1.找不到一个靶效应作为治疗指标；2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3.药物的治疗指数很小；4.新药的临床试验三、血药浓度监测的局限性1．血药浓度监测局限性的原因：⑴血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；⑵血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；⑶所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药物；⑷受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可明显影响药效；⑸同一剂量服用后，药效却不同。1．游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法超离心法超滤法凝胶滤过法药物与蛋白结合取决于：⑴药物与蛋白质的亲和力⑵药物浓度⑶蛋白质浓度⑷结合部位上是否有其它物质存在。1．唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点：⑴取样方便⑵血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度⑶血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围1．为新药建立合理的治疗方案2．预防性治疗药物的血药浓度监测3．治疗指数小的药物的血药浓度监测4．治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆5．药物口服吸收不规则6．疑有耐药性发生治疗药物监测（TDM）一、TDM的目的和意义给药方案个体化二、在什么情况下，那些药物需要TDM1.写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物3.在某些病理状态下4.合并用药时，药物之间的相互作用5.需要长期服用的药物6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物三、TDM的方法HPLC荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法四、TDM的注意事项1．测试技术和方法必须具有高灵敏性2．血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3．必须掌握好采药时间4．目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大5．有些药物的代谢产物具有活性6．药物的旋光性7．样本必须及时测定。第3章临床药物动力学基础药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics,PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。一、药物的体内过程1.药物的吸收(absorptionofdrug)药物吸收方式：简单被动扩散易化扩散主动转运胞饮等影响药物吸收的因素：药物的转运方式药物的理化性质给药途径剂型吸收部位的血流状况药物浓度1.1消化道吸收(gastrointestinalabsorption)口腔吸收胃肠道吸收从胃吸收从小肠吸收从直肠吸收影响消化道吸收的主要因素：药物的理化性质剂型食物胃肠道的功能状态首过效应药物的相互作用1.2非消化道吸收(Non-GIabsorption)静脉给药肌肉注射皮下给药肺吸入皮肤给药2.药物的分布(distribution)a组织血流量b蛋白结合率：c体内特殊屏障:血脑屏障胎盘屏障3.药物的生物转化(biotransformation)主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：转化成无活性代谢物无活性药物转变为有活性的代谢物将活性药物转化为其它活性物产生有毒物质4.药物的排泄(excretion)肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率胆汁排泄二、药物动力学基本概念1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0给药量K消除速率常数机体1.2二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V22.动力学过程（速率过程,rateprocess)2.1一级速率(first-orderrate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数2.2零级速率（zero-orderrate)药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式：dc/dt=-K0积分后得：c=c0-K0tK0为零级消除速率常数2.3饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km为米氏常数，Vm为最大速率当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vmc/Km这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vm表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。)一房室模型1.单次静脉注射c=c0e-ktlgc=lgc0–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303二房室模型单次静脉给药c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β三、药物动力学的基本参数及意义1.表观分布容积（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0Vd的计算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面积)Vss=V1+V2+…(V稳态)在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态在二室模型中，V外推V面积V稳态意义：在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。Vd分布情况3~5L药物主要分布在循环系统中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在细胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)~40L分布细胞外液异烟肼0.6(0.4-0.7L/kg)100~200L分布‘深部’组织氯丙嗪20(2-20L/kg)2.清除率（Clearance,CL）指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV总清除率CLs=CLr+CLh+CLotherCLr肾清除率；CLh肝清除率。3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）K表示单位时间内体内药物消除的速率。K值具有可加性。Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一级消除：t1/2=0.693/K零级消除：t1/2=c0/2K0K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)Ka是反映药物吸收快慢地一个指标。F反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。绝对生物利用度以iv给药作对照相对生物利用度以标准制剂作对照2．生物等效性评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。可通过生物利用来评价生物等效性。其它药代动力学参数计算一房室模型1.iv持续给药c=(1–e-kt)css=K0=cssKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=K0KVK0KK0KV2.口服给药c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V多剂量给药1.iv多剂量给药cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)达稳态时css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ平均稳态血药浓度css=X0VKτ负荷剂量L=X01–e-Kτ累积因子R=cssc1=11–e-Kτ2.口服多次给药cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]稳态时css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均稳态血药浓度css=FX0VKτ第4章药物处置及转化(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)药物的生物转化分两个时期：第一相第二相药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物酶酶（脂溶性）（水溶性）一般情况下生物转化使药物降低生物活性有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――吗啡心得安―――――4－羟心得安无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物CTX―――――－醛磷酰