07拟胆碱药

2019/8/161第二节拟胆碱药定义：是一类作用与Ach相似或与胆碱能神经兴奋效应相似的药物。分类：按其作用方式不同可分为（1）直接作用于胆碱受体药①M、N胆碱受体激动药:如Ach②M胆碱受体激动药:如毛果芸香碱③N胆碱受体激动药:如烟碱（2）抗胆碱酯酶药：如新斯的明、毒扁豆碱、有机磷酸酯类2019/8/162一、胆碱受体激动药（一）胆碱酯类乙酰胆碱M样作用血管舒张心脏抑制：心力↓、心率↓、传导↓胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩支气管平滑肌收缩瞳孔括约肌收缩—缩瞳腺体分泌增加Ｎ样作用Ｎ1样作用：神经节兴奋Ｎ2样作用：骨骼肌收缩2019/8/163M受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)[药理作用]作用机制：直接激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。2019/8/1641.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）环状肌（胆碱能神经支配）2019/8/165(2)降低眼内压房水产生及回流2019/8/1662019/8/167(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌悬韧带晶状体2019/8/1682019/8/1692.对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。[临床应用]1.青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂（用药后数分钟即可见眼压下降，持续4-8小时），刺激性小，渗透性好。2019/8/1610青光眼是常见的眼科疾病，患者以进行性视神经乳头凹陷及视力减退为主要特征，并伴有眼内压增高，头痛等症状，严重时可致失明闭角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角间隙狭窄。青光眼开角型(open-closureglauconma单纯性青光眼)：滤帘、巩膜静脉窦血管变性或硬化。对闭角型效果好，对开角型的早期也有一定的疗效2019/8/16112.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。2019/8/1612[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时，可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。滴眼时应压迫眼内眦1-2min，防止药液由鼻泪管流入鼻腔粘膜吸收产生毒副作用。注意2019/8/1613二、N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。2019/8/1614[毒性作用]烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。2019/8/1615[药理作用]小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。2019/8/1616抗胆碱酯酶药概念：能与胆碱酯酶（AchE）牢固结合，水解较慢，使AchE活性受到抑制，胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，激动胆碱受体，产生拟胆碱作用。抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合后水解速度的快慢可分为；1.易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等2.难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类2019/8/1617AChE通过三个步骤水解ACh：2019/8/1618新斯的明(neostigmine)为人工合成品[体内过程]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。2019/8/16192019/8/16203、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形由肾排泄。[药理作用及临床应用]新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。2019/8/1621用途：1．治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体，终板膜Ach受体的数目减少70%-90％新斯的明：①抑制AchE活性;②直接兴奋N2-R;③促进运动神经末梢释放Ach2．减轻腹气胀3．减轻术后尿潴留4．阵发性、室上性心动过速。5．非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱2019/8/16222019/8/1623[不良反应]胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。2019/8/1624吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h)2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。2019/8/1625毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。2019/8/1626特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2、作用快、强、持久，可维持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。2019/8/16274、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。2019/8/1628毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱作用：作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质不良反应降低眼内压(+)虹膜括约肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%稳定调节痉挛降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5min1-2天强0.05%不稳定，易分解，避光保存调节痉挛2019/8/1629双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？兔2019/8/1630依酚氯胺(edrophoniumchoride)特点：1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。5~15min后作用消失，故不作为治疗用药。2、主要用于诊断重症肌无力。2019/8/1631方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未见药效再静脉注射8mg出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。2019/8/1632安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)特点：抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。2019/8/1633加兰他敏(galanthamine)特点：抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救。治疗轻中度阿尔茨海默病。2019/8/1634思考题1.毛果芸香碱和毒扁豆碱治疗青光眼的异同点.2.试述毛果芸香碱的药理作用和临床应用.3.试述新斯的明的药理作用和临床应用.2019/8/1635单项选择⒈直接作用于胆碱受体的拟胆碱药为：A毛果芸香碱B毒扁豆碱C新斯的明D碘解磷定⒉阿托品治疗有机磷酯类中毒的不能缓解的症状是：A支气管痉挛B胃肠平滑肌痉挛C唾液分泌D骨骼肌震颤⒊新斯的明的禁忌证是：A青光眼B阵发性室上性心动过速C重症肌无力D机械性肠梗阻2019/8/1636难逆性抗AChE药有机磷酸酯类:杀虫剂化学武器2019/8/1637北京消息(记者蓝燕)：2003.11月20日-11月19日至20日，在北京举行了为期两天的“中国国家预防自杀计划”研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药。自杀是中国重要的公共卫生问题。每年大约有28．7万人自杀，至少有200万人自杀未遂；农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，58％的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。2019/8/1638会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，80％以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有15万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂。其中，75％是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。2019/8/1639胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒途径][中毒机制]有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。2019/8/1640【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降。（2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。2019/8/1641（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹[中毒类型]轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并存重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。2019/8/1642【解救原则】1.清除毒物:清洗皮肤；洗胃；导泻。2.应用特效解毒药——胆碱酯酶复活药如及早用药，疗效较好。如中毒经过数小时，磷酰化胆碱酯酶已老化，则酶活性难以恢复3.对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。2019/8/1643解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：1.复活AChE:解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。2019/8/16442.与有机磷酸酯类直接结合：解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。2019/8/16452019/8/16461.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。3.不能直接对抗已积聚的ACh。4.对中、重度有机磷酸酯类中毒患者必须合用阿托品【临床应用】2019/8/1647氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。【药理作用】1.使AchE复活.2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。[使用原则]及早、足量、反复用药.2019/8/1648[不良反应]副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、