07苯乙胺类肾上腺素药物的分析

化学与制药工程学院2019年8月18日药物分析主讲:罗容珍PharmaceuticalAnalysis第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析化学与制药工程学院2019年8月18日第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析R1CHCHNHR2·HXOHR3乙胺含苯环的基团苯乙胺类CH(OH)COOHCH(OH)COOHH2SO4HCl1、苯环常被活泼的酚羟基取代2、具有碱性的脂肪乙胺侧链，易于被氧化?基本结构与性质?化学与制药工程学院2019年8月18日基本结构与性质R1R2R3HX肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterolydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)盐酸麻黄碱(ephedrinehydrochloride)瘦肉精第一节:结构与性质化学与制药工程学院2019年8月18日R1HCOHHCR3NHR2弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性第一节:结构与性质化学与制药工程学院2019年8月18日一、与三氯化铁反应具有酚羟基的本类药物).();();(3大多为紫红色颜色变化被高铁离子氧化并发生大多为紫色加入碱性溶液即变色大多为绿色配位色与Fe高铁离子价有多高？第二节、鉴别试验Identification化学与制药工程学院2019年8月18日二、与甲醛-硫酸反应具有酚羟基的本类药物色化合物形成具有醌式结构的有可与甲醛在硫酸中反应,请看具体例子第二节:鉴别试验化学与制药工程学院2019年8月18日三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应对比药物三氯化铁甲醛－硫酸肾上腺素0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色盐酸多巴胺墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色第二节:鉴别试验化学与制药工程学院2019年8月18日三、氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠淡红色溶液重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色或紫色书上说的是还原性反应第二节:鉴别试验化学与制药工程学院2019年8月18日四、氨基醇的双缩脲反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应NH2ClCH3H3COH+CuSO4+4NaOHONHH3CCH3CuOCH3HNCH3+++Na2SO4NaCl4H2O盐酸麻黄碱显蓝紫色加乙醚乙醚层显紫红色，水层显蓝色?例：Chp鉴别盐酸麻黄碱取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。第二节:鉴别试验化学与制药工程学院2019年8月18日五、亚硝基铁氰化钠反应—脂肪族伯胺的Rimini专属反应HOHCOHHCCH3NH2重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮(无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量△红紫色Rimini反应例子丙酮中不能含有甲醛?OHNa2[Fe(CN)5NO]+H2NNa2[Fe(CN)5H2NOH]+H2OOH-查了好多资料第二节:鉴别试验化学与制药工程学院2019年8月18日六、UV和IR药物溶剂浓度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,263第二节:鉴别试验化学与制药工程学院2019年8月18日第三节特殊杂质检查（Detectionofspecificimpurities）一、酮体检查生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。降解产物HOHONHOH[O]-H2OOONHOH-H2O-ON+OHOONOHOONOHn肾上腺素红多聚体化学与制药工程学院2019年8月18日通过UV光谱检测第三节:特殊杂质检查化学与制药工程学院2019年8月18日药物杂质溶剂C(mg/ml)λ(nm)A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)2.0310≤0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水2.0310≤0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水2.0310≤0.05盐酸异丙肾上腺素酮体水2.0310≤0.15盐酸甲氧明酮胺水1.5347≤0.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求第三节:特殊杂质检查化学与制药工程学院2019年8月18日光学纯度检查：ChP2010药物溶剂C(mg/ml)比旋度肾上腺素HCl(9→2000)20-50.0~-53.5盐酸去氧肾上腺素水20-42~-47重酒石酸去甲肾上腺素水50-10.0~-12.0盐酸麻黄碱水50-33~-35.5盐酸伪麻黄碱水50+61.0~+62.5手性碳原子第三节:特殊杂质检查化学与制药工程学院2019年8月18日二、有关物质肾上腺素——HPLC盐酸苯乙双胍——纸色谱法盐酸去氧肾上腺素——TLC一些方法的特征还是要记住的第三节:特殊杂质检查化学与制药工程学院2019年8月18日第四节含量测定（Assay）一、非水溶液滴定法(弱碱性)定义：是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法.应用：主要用于测定有机碱及其氢卤素盐、硫酸盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。化学与制药工程学院2019年8月18日一、非水溶液滴定法(弱碱性)溶剂种类：（1）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是冰醋酸。(?)（2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺。(?)（3）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是甲醇。（4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日一、非水溶液滴定法(弱碱性)为什么要应用非水滴定法？这是因为本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要在水溶液中的pKb10，均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定。第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日以高氯酸滴定弱酸为例，在冰醋酸中：弱碱BpKb10则在水溶液中无法进行滴定再置换4444ClOBHHClOB：ClOHAcAcHClO：AcBHHAcB总的反应滴定时先反应相当于第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日一、非水溶液滴定法(弱碱性)冰醋酸为溶剂醋酸汞消除氢卤酸的干扰伯氨基的乙酰化物不能用结晶紫为指示剂若碱性较弱则加醋酐使突跃明显加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐一般方法第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日一、非水溶液滴定法(弱碱性)适用范围：主要应用于pKb8的有机碱性药物及其盐的含量测定。条件选用适当的话8-13的弱碱均可采用。对于碱性较弱的药物pKb为8~10时，宜选用冰醋酸，pKb为10~12时，宜选用冰醋酸与醋酐混合溶剂，pKb大于12时，就以醋酐为溶剂。原因：醋酐有利用增加碱性药物的碱性。！要注意方法适用范围第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日一、非水溶液滴定法(弱碱性)酸根影响：在醋酸溶剂中：置换顺序：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸磷酸有机酸。不同的酸对滴定终点的显示有影响，对滴定结果也有影响！！细节方面的内容自己多注意第四节:含量测定加入醋酸汞的目的？化学与制药工程学院2019年8月18日一、非水溶液滴定法(弱碱性)滴定剂的稳定性：挥发性溶剂，结果需要校正。终点指示方法：电位滴定法、指示剂法。其它干扰指示剂的选用及终点颜色的判断要注意第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日二、溴量法HOHCOHCH2NHCH3+3Br2HOHCOHCH2NHCH3BrBrBr+3HBrBr2+2KI2KBr+I2I2+2Na2SO32NaI+Na2S4O6①游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失②不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量2％为宜。③平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日三、亚硝酸钠法NH2ClClCHCH2NHC(CH3)3HON2ClClClCHCH2NHC(CH3)3HO+NaNO22HClNaCl2H2O+++盐酸克伦特罗，芳伯氨基，重氮化，永停滴定法指示终点第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日苯乙胺类药物分子具有苯环结构具有特征的紫外吸收，Chp2010采用这种方法测定多种此类药物。如盐酸甲氧明注射液，重酒石酸间羟胺注射液。比色法：分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反应显色，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色，然后进行比色测定。Chp2010采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸异丙肾上腺素。第四节:含量测定四、紫外分光光度法化学与制药工程学院2019年8月18日ClCl[N2]+Cl-CH(OH)CH2NH(CH3)3+NHCH2CH2NH2ClClNCH(OH)CH2NH(CH3)3NNHCH2CH2NH2五、HPLC瘦肉精第四节:含量测定化学与制药工程学院2019年8月18日五、体内药物分析(GC-MS)动物组织中的盐酸克伦罗特残留的测定盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂。克伦特罗在家畜和人体内吸收好，而且与其它β-兴奋剂相比，它的生物利用度高，以至食用了含有克伦特罗的猪肉出现中毒。又称“瘦肉精”应用GC-MS法进行测定。化学与制药工程学院2019年8月18日五、体内药物分析(GC-MS)人血浆中特布他林的LC-MS/MS分析特布他林是β2-受体激动剂，临床用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等。其血药浓度低，需要用到灵敏的分析检测方法：LC-MS/MS。