阿德福韦酯与低磷血症

阿德福韦酯与低磷血症一、低磷血症基本概念：成人血浆磷低于0.75mmol/L（2.32mg/dl），儿童血浆磷低于1.45mmol/L（4.5mg/dl）即称低磷血症（hypophosphatemia）磷是人体细胞内最丰富的阴离子，成人体内含磷600～700g，其中约85％贮于骨骼中，15％在软组织，0.1％在细胞外液。磷为细胞内的主要阴离子，在很多细胞功能中起到重要作用。二、阿德福韦酯与低磷血症阿德福韦酯在体内主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌经肾脏排泄。当其剂量过大或药物转运蛋白功能异常时，可致近曲小管细胞内药物浓度升高，造成线粒体损害，肾小管功能障碍，对磷的重吸收减少，导致低磷血症。阿德福韦酯是一种三磷酸腺苷类似物，能干扰能量代谢过程，其肾毒性作用的机制是损伤线粒体(由于肉碱的消耗和DNA多聚酶γ的作用)及近端小管转运蛋白功能。肾毒性作用表现为近端肾小管功能障碍。有报道使用阿德福韦酯（30mg/d）72周时，22%~25%的患者出现近端肾小管毒性表现，其发生肾毒性作用的时间与剂量没有关系，但其发生率有剂量依赖性。既往研究显示，阿德福韦酯导致的低磷血症呈时间依赖性，且与剂量有关，剂量越大，低磷血症出现越早。阿德福韦酯10mg/d治疗慢性乙肝相对安全，低血磷（＜0.65mmol/L）的发生率仅为0.5%～1.1%。然而，最近有文献报告，在阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的患者中，血磷＜0.81mmol/L者达16%。临床表现慢性低磷血症最常见的临床表现为骨质疏松，临床上称为“低磷性骨病”等。主要表现为肌无力、骨痛、骨密度降低、ALP升高。严重的低磷血症还可导致横纹肌溶解、神经功能障碍等。患者除有低磷性骨病外，还有明显的周围神经病表现，肌电图提示周围神经损害以感觉神经轴索为主。关于低磷血症导致的周围神经病早有报道，其多发生在胃肠外静脉高营养治疗的患者中，与低磷血症造成的神经细胞能量供应不足，神经功能损害有关。但检索国内外数据库，尚无关于阿德福韦酯致低磷性周围神经病的报告。诊断思路（一）初步诊断思路及问诊目的患者骨痛影响到活动，首先应考虑到代谢性骨病的可能。通过病史询问应了解患者疾病发展的情况：如最初疼痛如何发生，有何诱因，早期症状是间断还是持续，如何可以缓解，后期症状严重到何种程度，寻求过何种诊治，对各种治疗反应如何等。还应了解患者是否进行血尿钙磷，碱性磷酸酶和甲状旁腺激素水平的检测，从而为下一步诊断提供方向。（二）问诊主要内容和目的1.患者症状的特点和发生发展以及目前严重到何种程度。骨痛还是骨关节疼痛，有无肌肉无力疼痛和神经性疼痛？患者是否有病理性骨折史？2.患者就诊情况，化验检查有无阳性发现？血尿钙磷，血碱性磷酸酶和甲状旁腺激素的检测。3.患者既往健康状况？服药史?肾上腺皮质激素，抗凝剂，抗肿瘤药物，抗癫痫药物，抗抑郁药物等（三）初步检查内容及目的1.血、尿常规，肝、肾功能，电解质。2.血钙磷碱性磷酸酶和甲状旁腺激素水平以及尿钙磷水平初步评价骨代谢状况。3.免疫全项和风湿抗体，甲状腺和肾上腺皮质功能检测寻找可能病因。4.骨密度和骨骼X线检查评价骨骼状况。5.血气分析和尿酸化功能，葡萄糖耐量和胰岛素释放试验同时检测5段尿糖，活性维生素D的检测，尿电解质和尿蛋白和尿氨基酸分析检测评价肾小管是否存在其他功能损伤。范可尼综合征是多种病因所致的以近端肾小管功能障碍为特征的一组疾病，由瑞士Fanconi在1931年首先报道。因近端小管重吸收功能及1α羟化酶功能障碍致葡萄糖、碳酸氢根、磷酸盐、尿酸、小分子量蛋白质、钾、钠、钙、部分氨基酸及水从尿中排泄过多。临床表现为磷酸盐尿、肾性糖尿、肾性多种氨基酸尿、蛋白尿和低磷血症等。治疗：对于无症状的低磷血症主要应治原发病，去除病因。1、停药；（调整抗病毒方案）2、补磷:注意补充钙三醇口服处方可用复方磷酸盐液，内含磷酸氢二钠73.1g，磷酸二氢钾6.4g，加水至1000ml，每次10~60ml，日服3~5次，肾功能不全时禁用静脉补磷配方为磷酸氢二钠14.5g（相当无水品5.75g），磷酸二氢钾1.3g，加注射水100ml，加入5％葡萄糖液中静脉点滴3、对症处理预后停用阿德福韦酯后血磷很快恢复正常，低磷性骨病好转，肌力恢复正常，但四肢感觉减退无明显好转。复查肌电图发现，周围神经尤其是感觉神经仍有明显损害，提示该药导致的低血磷可逆，但低血磷所致的器官损害，尤其周围神经损害不能很快完全恢复小结在阿德福韦酯治疗期间应定期进行相关检查，尤其要注意血磷监测，即使血清肌酐水平正常的患者也可能发生严重的低磷血症。低磷血症常可导致低磷性骨病，也可以导致周围神经病，值得警惕