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第八章肾上腺素受体激动药主讲:蔡际群第一节构效关系及分类化学结构和药理作用与交感胺相似的一类药物，亦称拟交感胺类药（symphathomimeticamines)基本化学结构儿茶酚胺类肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素多巴胺多巴酚丁胺3，4位为OH基非儿茶酚胺类间羟胺、去氧肾上腺素麻黄碱、沙丁胺醇等拟肾上腺素药分类a,b受体激动药肾上腺素、多巴胺、麻黄碱去甲肾上腺素、间羟胺去氧肾上腺素、甲氧胺异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺沙丁胺醇a受体激动药b受体激动药去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要神经递质，肾上腺髓质亦分泌少量的NA。药用NA为人工合成品，常用其重酒石酸盐。由于其对皮肤粘膜血管的强大收缩作用，皮下注射易引起局部组织缺血坏死，故临床上NA仅作静脉滴注给药。第二节α肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline、norepinephrine)NA对α受体具有强大的激动作用，对β1受体亦有一定的激动作用，而对β2受体作用甚弱。NA主要表现为对心血管系统的药理作用。1．血管激动α1受体，引起强大的血管收缩作用，其中皮肤粘膜血管收缩最为显著，其次为肾、肠系膜、脑和肝脏血管，甚至对肌肉血管也有收缩作用，结果使外周阻力明显增高，脏器血流减少。惟有冠状血管扩张，这是由于NA兴奋心脏，产生大量心肌代谢物，如腺苷等引起冠脉扩张所致。另外，亦与血压升高，提高冠脉灌注压有关。药理作用2．心脏激动心脏β1受体,使心收缩力增强，心输出量增加，心率加快，传导加速，自律性增高和心肌耗氧量增加。但作用强度均较肾上腺素弱，在整体条件下，由于药物的强烈血管收缩作用，总外周阻力明显增高，增加了心脏射血阻力，同时反射性地引起心率变慢，所以每分钟心输出量无改变或略下降。大剂量NA亦可因心肌自律性增高而产生心律失常。3．血压小剂量NA的收缩血管作用不明显，由于药物兴奋心脏，使收缩压明显增高，舒张压略升，脉压增大。大剂量时NA几乎使所有血管强烈收缩，外周阻力明显增高，收缩压和舒张压均增高，脉压变小，组织的血流灌注减少。与肾上腺素不同的是，α受体阻断剂只能减弱NA的缩血管效应，而不引起升压作用的翻转。1.药物中毒性低血压中枢抑制药中毒引起的低血压，用NA静脉滴注，可使血压上升接近正常水平。特别在氯丙嗪（α受体阻断剂）中毒血压过低时，宜选用NA。2.神经性休克的早期短时应用小剂量NA静滴，使收缩压维持在90mmHg(12kPa)左右，以保证心、脑和肾等重要器官的血流灌注。但大剂量长时间静脉滴注给药，由于强烈的血管收缩作用，会加剧休克的微循环障碍，对休克治疗极为不利。3.上消化道出血将NA稀释后口服，使食道和胃血管收缩，产生局部止血作用。临床应用1.急性肾衰：用药量过大，时间过长，则可引起血管特别是肾血管剧烈收缩，可致肾脏损伤，产生少尿、尿闭和急性肾功衰竭。2.药液外漏：静脉滴注的浓度过高或药液外漏时，可使注射部位局部血管剧烈收缩，甚至缺血坏死。可局部热敷，并用普鲁卡因或α受体阻断药酚妥拉明作局部浸润注射，使血管扩张，止痛，预防组织坏死。3.禁忌症：高血压病、动脉硬化症、冠心病、少尿或无尿及微循环严重障碍的休克病人禁用或慎用。不良反应和禁忌症人工合成的拟肾上腺素药。化学性质稳定，不易被MAO代谢，作用较持久。直接激动α1受体，对β受体作用很弱或几无作用。间羟胺尚可促进神经末梢释放NA，间接地激动α1受体。因此，均能使血管收缩，外周阻力增高，血压上升。间羟胺(阿拉明，metaraminol)去氧肾上腺素(phenylephrine，苯肾上腺素)甲氧明(methoxamine，甲氧胺)1.其升压作用比NA温和持久。。2.间羟胺对肾血管收缩作用轻微，很少引起少尿、尿闭和急性肾功衰竭等3.由于药物的升压作用，反射性地使心率变慢。三药均很少引起心律失常。4.长时间应用间羟胺产生耐药性，这是由于神经末梢递质减少或耗竭的结果。5.去氧肾上腺素能兴奋眼睛虹膜辐射肌的α1受体，可用于眼科散瞳。维持时间短，不良反应少。作用特点1.休克早期和低血压间羟胺取代NA治疗早期休克和低血压。间羟胺升压作用可靠，作用时间较长，对肾血管收缩弱，不易引起肾功衰竭和心律失常。药液外漏亦不致引起局部组织缺血坏死。因而，可根据病情作静脉滴注、静脉注射、肌内注射或皮下注射，应用比较方便。2.阵发性室上性心动过速一般选用甲氧胺。通过药物的剧烈升压作用，反射性地使心率减慢，并可能对窦房结具有直接抑制作用，使窦性心率恢复正常。3.眼科应用去氧肾上腺素作为眼底检查时的快速短效扩瞳剂，一般不引起眼压升高。临床应用肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的主要激素，药用的盐酸肾上腺素制剂由家畜肾上腺提取或人工合成。第三节α、β肾上腺素受体激动药肾上腺素(adrenaline)化学性质不稳定，遇光易分解，碱性溶液中迅速氧化失效。不能口服给药。皮下注射时能收缩局部血管，影响吸收速度。一般采用肌肉或静脉给药。激动α、β受体1．心脏：兴奋增加心输出量，心率加快和传导加速：激动心肌、窦房结和传导系统的β1受体，使心肌收缩力显著增强。心肌耗氧量明显增加：当病人处于心肌缺血、缺氧以及心力衰竭时，剂量过大或给药速度过快均可使病情加重、恶化或引起不同程度的心律失常，如早搏、心动过速、甚至室颤。药理作用2．血管激动血管平滑肌上的α1、β2受体。主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌，产生强大的血管收缩作用，而对静脉和大动脉的收缩作用较弱。激动α1受体：皮肤和粘膜血管强烈地收缩，使血流减少。收缩肾血管和肠系膜血管，。激动β2受体：骨骼肌血管和冠状血管以β2受体为主，引起这些血管舒张，血流量增加。冠状血管舒张，血流增加的机制为：①心收缩力明显增强，使主动脉压增加，并提高了冠脉的灌注压；②冠脉上β2受体兴奋，冠脉舒张；③心肌代谢加强，产生大量扩张冠脉代谢物，如腺苷等。●小剂量和治疗量：使收缩力增强，心率加快，心输出量增加使收缩压升高；它同时能舒张骨骼肌血管，抵消了对皮肤粘膜血管的收缩作用，而使舒张压不变或下降。脉压增大，有利于血液对各组织脏器的灌注。●大剂量肾上腺素除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌的α1受体兴奋占优势，特别是皮肤、粘膜、肾脏和肠系膜血管强烈收缩，超过了骨骼肌血管的扩张，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。3．血压（对血压的影响与其剂量密切相关）主要取决于器官组织上的肾上腺素受体的类型。激动β2受体，使β2受体占优势的支气管、胃肠道、膀胱和子宫平滑肌收缩减弱，张力降低。支气管：激动β2受体，支气管平滑肌松弛，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用，尚可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质。激动α1受体，使支气管粘膜血管收缩，减轻充血水肿。虹膜辐射肌：上的激动α1受体，瞳孔散大。4．平滑肌明显增强机体的新陈代谢。促进糖元分解和降低外周组织摄取葡萄糖，使肝糖元和肌糖元减少，血糖升高和血中乳酸增加。此外，尚能激活甘油三酯酶，使脂质代谢加强，血中游离脂肪酸含量升高，组织耗氧量明显增加。5．代谢1．心脏骤停因溺水、中枢抑制药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，在进行心脏按摩、人工呼吸和纠正酸中毒等措施的同时，可应用肾上腺素作心室内注射，具有起搏作用。必须指出，治疗电击或卤素类全麻药意外引起心脏骤停时常伴有或诱发心室纤颤，故应配合使用除颤器、起搏器及利多卡因等抗心律失常药物。临床应用2．过敏性休克表现为大量小血管扩张和毛细血管通透性增高，引起全身血容量降低，血压下降，心率加快，心收缩力减弱以及支气管平滑肌痉挛引起的呼吸困难等症状。激动α1受体，明显地收缩小动脉和毛细血管前血管，使毛细血管通透性降低，血压升高，并减轻支气管粘膜充血水肿；激动β1受体，改善心脏功能；激动β2受体，解除支气管平滑肌痉挛。迅速皮下注射或肌内注射肾上腺素可有效地缓解过敏性休克的临床症状，挽救病人生命。危急病例亦可用生理盐水稀释10倍后缓慢静脉注射。3.支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应能使支气管哮喘急性发作得到迅速的控制，多用于过敏性哮喘急性发作或哮喘持续状态。另外，对血管神经性水肿和血清病等亦能迅速缓解其症状。4.局部应用与普鲁卡因或利多卡因等局麻药伍用，降低局麻药的吸收，增强局麻效应，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒的发生。但过量时仍可产生心悸和血压剧升等全身不良反应。也可将浸有肾上腺素的纱布用于外伤表面如鼻粘膜和齿龈出血，使微血管收缩而止血DA激动α、β受体以及外周靶细胞上的DA受体。它对上述受体的作用与其血药浓度有关。多巴胺(dopamine，DA)多巴胺系去甲肾上腺素的前体。药用DA为人工合成品。其化学性质不稳定，口服无效，临床均采用静脉滴注给药。外源性DA不易通过血脑屏障，故对中枢神经系统无作用。药理作用1．血管和血压●治疗剂量DA激动血管α受体，使皮肤粘膜血管收缩，血压升高；同时DA在低浓度时即可激动肾脏、肠系膜和冠脉上的DA受体，使血管扩张，血管阻力降低，故对血管总外周阻力几无影响。●大剂量DA可引起α受体激动占优势，显著地收缩血管和兴奋心脏，使外周阻力升高，血压明显上升。DA受体亚型DA1：血管平滑肌（舒张）等，cAMP↑DA2：神经元，胃肠道平滑肌等，cAMP↓2．心脏高浓度DA激动心脏β1受体，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，使心收缩力增强，肾小肾小心输出量增加，心率加速。DA的上述作用和诱发心律失常作用均较Adr和异丙肾上腺素为弱。3．肾脏低浓度DA可激动肾脏DA受体，使肾血管扩张，肾血流和肾小球滤过率增加。尚能抑制肾小管对钠的重吸收，可排钠利尿。1.主要用于治疗各种休克，如心源性休克、感染性休克和出血性休克等，特别对心收缩功能低下、尿少或尿闭者更为适宜。2.DA与利尿剂配伍应用，可治疗急性肾功能衰竭，也可用于急性心功能不全。临床应用与肾上腺素相似，①直接激动α、β受体；②促进去甲肾上腺素能神经末梢释放NA，间接地产生拟肾上腺素作用。故反复使用可因递质排空产生快速耐受性。麻黄碱ephedrine药理作用特点：1.化学性质稳定，口服有效；2.拟肾上腺素作用慢，弱，持久3.中枢兴奋作用明显。●心脏、血管和血压麻黄碱升压作用缓慢而持久，使心收缩力增强，心输出量增加，在整体条件下，由于血压升高反射性地兴奋迷走神经，心率不变或稍减慢。●支气管其松弛支气管平滑肌作用较肾上腺素弱，起效缓慢但持久。●中枢神经系统麻黄碱可以通过血脑屏障，具有较明显的中枢兴奋作用。较大剂量可兴奋大脑皮层和皮层下中枢而引起兴奋不安、焦虑、震颤和失眠。1.防治硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉引起的低血压。2.各种原因引起的充血性鼻塞麻黄碱具有较强的粘膜血管收缩作用，可使鼻粘膜水肿渗出减轻，改善鼻塞症状。3.曾用于轻症支气管哮喘及预防其发作，但近年由于β2受体激动剂的发展，目前已很少应用。临床应用1.中枢兴奋作用，可引起病人焦虑、失眠和精神不安。晚间服用可加服镇静催眠药预防之。2.短期内反复应用麻黄碱，药理作用渐减，引起快速耐受性。3.高血压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用。不良反应和禁忌症人工合成品，其体内过程和肾上腺素相似。口服无效，一般作静脉注射或静脉滴注，亦可作舌下或喷雾吸人给药。药物入血后主要被肝脏等组织中COMT所代谢，较少被MAO代谢。代谢速度较慢，故其作用持续时间长于Adr和NA。第四节β肾上腺素受体激动药异丙肾上腺素(isoprenaline）异丙肾上腺素对β1和β2受体均有强大的激动作用，而对α受体几无作用。1．心脏对心脏β1受体具有强大的兴奋作用，使心肌收缩力增强，心输出量增加，心率加快，传导加速和心肌耗氧量明显增加。与Adr比较，异丙肾上腺素对心脏的正性肌力作用和正性频率作用更强些。异丙肾上腺素主要兴奋窦房结，而对心肌的自律性影响较弱，故较少产生室性心律失常。2．血管主要激动血管的β2受体，表现为骨骼肌血管明显舒张，肾、肠蟆血管和冠脉不同程度的舒张，血管总外周阻力降低。药理作用3．血压由于它对心脏和血管作用的结果，使收缩压升高，舒张压下降和脉压明显增大。大剂量异丙肾上腺素静脉注射时