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保健食品配方及人体试食实验中国中医科学院西苑医院葛文津保健食品定义：保健食品是指声称具有特定保健功能或以补充维生素、矿物质为目的的食品，即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害。保健食品基本特性：安全性：对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害。功能性：对特定人群具有一定的调节作用，与药品的严格区分是不能治疗疾病，不能取代药物的治疗作用。保健食品研发报告保健食品研发报告是主要体现产品研发思路的科学性和合理性，保健功能与配方筛选的原料功效、配伍与用量有效及安全性依据；剂型选择的合理性，工艺优化及中试生产的可行性；本产品的特点与优势；以及预期效果等四个部分。一、产品研发思路的合理性1．预期达到的保健功能和科学水平2．国内外适宜人群的状况、市场需求情况的调查分析3．国内外同类产品或相似产品的调查分析，本研发产品具备特点与优势。1．预期达到的保健功能和科学水平从传统医药辩证保健的理论、现代医学、营养学以及传统医药保健理论和现代医学结合的理论，阐明研发思路，分析保健功能适宜人群的生理、病理特点，客观评价产品预期达到的保健功能和科学水平。2．国内外适宜人群的状况、市场需求情况的调查分析借鉴相关的流行病学资料，对适宜人群的亚健康状况如发病率、性别、年龄、职业等特点和国内外市场需求情况进行调查分析以明确研发目的。3．国内外同类产品或相似产品的调查分析和本产品特点和优势全面检索相关资料客观分析同类或相似产品的基本状况，体现本产品具备的配方资源、工艺、剂型特色等方面的特点与优势。二、保健功能与配方1．配方的筛选2．配方原料的确定3．功效成分或标志性成分的确定1．配方的筛选根据保健食品法规要求，提供申报保健功能与配伍依据、生产企业特点、资源优势等方面综合筛选。以卫监发51号文件附件为例。•既是食品又是药品的物品名单–87个主要是中国传统上有食用习惯、民间广泛食用，但又在中医临床中使用的物品。–丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小蓟、山药、山楂、马齿苋、乌梢蛇、乌梅、木瓜、火麻仁、代代花、玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龙眼肉（桂圆）、决明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子、佛手、杏仁（甜、苦）、沙棘、牡蛎、芡实、花椒、赤小豆、阿胶、鸡内金、麦芽、昆布、枣（大枣、酸枣、黑枣）、罗汉果、郁李仁、金银花、青果、鱼腥草、姜（生姜、干姜）、枳椇子、枸杞子、栀子、砂仁、胖大海、茯苓、香橼、香薷、桃仁、桑叶、桑椹、桔红、桔梗、益智仁、荷叶、莱菔子、莲子、高良姜、淡竹叶、淡豆豉、菊花、菊苣、黄芥子、黄精、紫苏、紫苏籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸枣仁、鲜白茅根、鲜芦根、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香•可用于保健食品的物品名单–114个不能在普通食品中使用–人参、人参叶、人参果、三七、土茯苓、大蓟、女贞子、山茱萸、川牛膝、川贝母、川芎、马鹿胎、马鹿茸、马鹿骨、丹参、五加皮、五味子、升麻、天门冬、天麻、太子参、巴戟天、木香、木贼、牛蒡子、牛蒡根、车前子、车前草、北沙参、平贝母、玄参、生地黄、生何首乌、白及、白术、白芍、白豆蔻、石决明、石斛（需提供可使用证明）、地骨皮、当归、竹茹、红花、红景天、西洋参、吴茱萸、怀牛膝、杜仲、杜仲叶、沙苑子、牡丹皮、芦荟、苍术、补骨脂、诃子、赤芍、远志、麦门冬、龟甲、佩兰、侧柏叶、制大黄、制何首乌、刺五加、刺玫果、泽兰、泽泻、玫瑰花、玫瑰茄、知母、罗布麻、苦丁茶、金荞麦、金樱子、青皮、厚朴、厚朴花、姜黄、枳壳、枳实、柏子仁、珍珠、绞股蓝、胡芦巴、茜草、荜茇、韭菜子、首乌藤、香附、骨碎补、党参、桑白皮、桑枝、浙贝母、益母草、积雪草、淫羊藿、菟丝子、野菊花、银杏叶、黄芪、湖北贝母、番泻叶、蛤蚧、越橘、槐实、蒲黄、蒺藜、蜂胶、酸角、墨旱莲、熟大黄、熟地黄、鳖甲2．配方原料的确定要求所选原料与保健功能应相符，原料来源真实，质量可控，用量安全有效，配伍合理并根据原料特点从中医学、现代医学、营养学等方面提供充分的与配方、配伍与用量的科学依据和相关的科学文献资料。1、配方形式①列全配方中所有原、辅料：根据申报的保健功能，按照原、辅料的功效作用主次关系顺序列出全部原料、辅料的名称及用量。保健食品的原料主要包括：普通食品、既是食品又是药品的物品（见51号文件附件1）、可用于保健食品的物品（见51号文件附件2）、维生素和矿物质、真菌类、益生菌类、甲壳素、花粉、藻类、动物性原料（包括胎盘、骨等）等（见”关于印发《营养素补充剂申报与审评规定（试行)》等8个相关规定的通告”)。②规范原、辅料名称：原、辅料名称应使用规范的标准名称，原料还应注明不同的炮制规格（如生、盐制、蜜制、煅等），如“何首乌”应注明是“生何首乌”还是“制何首乌”。申报单位是自行提取的配方原料，可用原药材的名称表示，如“人参”、“茯苓”、“山楂”。使用以提取物为原料的，名称应以“XXX提取物”表示，如“人参提取物”，提取物达到一定含量如“大豆提取物”中大豆异黄酮含量≥40%可称为“大豆异黄酮”，≤20%称为“大豆提取物”，提取物应提供品种（如红景天需提供品种鉴定报告）、来源、质量标准（提取物列入企标附录B）、制备工艺和生产厂家资质证明等相关资料。③正确表示配方用量：原、辅料用量应以制成1000个制剂单位的量作为配方量，如：以制成1000粒、1000袋、1000瓶或1000ml（酒、饮料）等所用原辅料的量计算配方量，不得以百分比表示。并标明制剂单位的重量。配方用量根据每日服用量算出配方中各原料（如原药材）的每日用量，判断各种原料是否在安全有效范围内。营养素补充剂类：应标出产品每种营养素的每日用量，并与《中国居民膳食营养素每日参考摄入量》和《矿物质、维生素种类及用量》中相应营养素的每人每日推荐食用量对应列表表示。最近中国营养学会将脂肪酸n6、n3列入膳食营养素，说明它的重要性。2、配方中各原料的功效作用、有效剂量及安全食用剂量①配方是产品的核心，体现了该产品安全性和保健功能。重点是论述配方中各原料的功效作用、有效剂量、安全食用剂量及配方依据。国家对保健食品原料的相关规定或各种国家标准、各部委制定的行业标准或企业标准，提供国内外使用该原料用量与功能，以及毒理学方面的科学文献报道作为原料有效剂量及安全食用剂量的使用依据。②配方配伍依据：说明配方配伍具有确切的申报功能依据。3．功效成分或标志性成分的确定功效成分/标志性成分要有充足的科学文献支持，以确定与保健功能基本一致的功效作用，或可作为配方组分合理的质控指标。关于单一普通食品原料申报保健功能产品审评原则一、依据保健食品原料管理的相关规定，普通食品可作为保健食品原料使用，单一普通食品原料可申报保健食品。二、对单一普通食品原料申报保健功能的产品应从严审评。普通食品的食用范围较广，一般在国内外开展的相关研究较多。因此，针对原料用量具有申报功能的问题，应提供一定数量的科学文献资料。同时，应提供明确的量效关系、功效成分及含量。三、可依据食品原料的具体特性，在此类产品标签、说明书的注意事项增加提示语，如：食用该产品的同时，相应减少日常膳食中同类原料的摄入量。食品药品监管总局办公厅关于加强含何首乌保健食品监管有关规定的通知一、保健食品中生何首乌每日用量不得超过1.5g，制何首乌每日用量不得超过3.0g，此前批准超过此用量的产品，下调至此规定用量；保健功能包括对化学性肝损伤有辅助保护功能的产品，应取消该保健功能或者配方中去除何首乌。二、2014年9月1日后生产的含何首乌保健食品，标签标识中不适宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事项增加“本品含何首乌，不宜长期超量服用，避免与肝毒性药物同时使用，注意监测肝功能”。三、对研究表明去除或替换何首乌不影响产品安全、功能的产品，批准证书持有者可根据保健食品注册变更的程序提出配方变更申请，并提供相关科学依据。四、企业自发文之日起3个月（2015年3月31日止）内按照有关规定提出相关变更申请，并提供依据产品质量标准的3批产品全项目检测报告，确保所用何首乌原料技术要求符合《中华人民共和国药典》的相关规定。一、伦理学伦理学审查要点包括以下内容：1、在程序上，人体功能学试验项目存在着顺序问题，其核心是保证受试对象的食用安全。人体试食试验还必须得到检验单位伦理学审查委员会的批准方能进行，送审资料必须有审查委员的签字。2、减肥、缓解体力疲劳人体功能试验进行前需要提供兴奋剂检验报告。3、伦理委员会批准报告附在申报材料中。二、观察对象选择1、按照“国食药监保化（2012）107号”规定的实验对象纳入与排除标准，根据产品的保健功能、适宜人群与不适宜人群、试食试验设计要求、受试样品的性质、期限等合理选择受试者。2、选择受试者必须严格遵照自愿的原则，充分了解实验的目的、内容、安排等事项，填写知情同意书后，经相关负责单位批准方可参加实验。3、试食试验执行中试食组和对照组的有效例数不少于50人，且试验的脱离率一般不得超过20%。试验报告中必须注明脱离率，否则应予以补充说明。4、试食组间年龄、性别、病程等，试验开始时各功能指标均衡可比。三、受试者要求1、受试者在试验开始前应进行系统的常规体检，包括心电图、胸透、腹部B超，儿童一般不要求测心电图、胸透、腹部B超及肝、肾功能项。2、报告中需要提供必要的人体试食试验体检常规项目资料。在报告中提供详细的数据。3、如须与医院共同完成的人体功能学试验，必须选择三级甲等医院，报告中应同时加盖两单位公章，同时需提供三级甲等医院的等级证明。对于选择的受试人群需要长期服药的人体功能学试验（如辅助降血糖）受试者必须在服药的基础上进行试食试验。体检常规项目项目指标一般状况体力及精神的主观感觉、睡眠、饮食、大小便常规体检心电图、胸透、腹部B超生理指标血压、心率血液学指标血红蛋白、红细胞及白细胞计数，必要时做白细胞分类生化指标转氨酶、血清总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、血脂、血糖常规粪检粪便的外观检查、显微镜检查尿常规尿八项测定统计方法示意图人体试食试验：受试者纳入标准：选年龄在18－65岁，身体健康状况良好，无明显脑、心、肝、肺、肾、血液疾患，无长期服药史，志愿受试保证配合的人群。试验方法：采用自身和组间两种对照设计。试验组按推荐服用方法、服用量每日服用受试产品，对照组可服用安慰剂或采用阴性对照。受试样品给予时间3个月，必要时可延长至6个月。试验期间对照组和试食组原生活、饮食不变。结果判定：过氧化脂质含量、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶三项实验中任二项实验结果阳性，可判定该受试样品具有抗氧化功能作用。说明：过氧化脂质含量：包括丙二醛（MDA）和血清-8表氢氧异前列腺素。血清中8-表氢氧-异前列腺素（8-Isoprostane）测定原理：8-表氢氧-异前列腺素（8-Isoprostane）是体内脂质氧化应激反应稳定而具有特异性的标志物，其含量能间接反应因机体内自由基的产生而导致组织细胞的脂质过氧化程度。人体试食试验：受试者的选择标准：纳入受试者标准：符合慢性浅表性胃炎诊断标准且经胃镜筛选确诊为胃粘膜损伤的自愿受试者。慢性浅表性胃炎诊断标准：病程迁延，有不同程度的消化不良、上腹痛、烧心、嗳气、反酸、腹胀等临床症状，可有上腹部轻度压痛。符合慢性浅表性胃炎纤维胃镜诊断标准及活体组织检查诊断标准。排除胃溃疡患者。试验方法：试食组按推荐服用方法、服用量服用受试产品，在试验期间停用其它用于慢性胃病的物品，对照组服有相同作用的阳性物。按双盲法进行试食试验。观察时间不少于30天，必要时可延长至45天。试验期间不改变原来的饮食习惯，正常饮食。随机选择试食组和对照组各15例受试者进行胃镜检查，比较试食试验前后的改变。结果判定：试食前后试食组自身比较及试食后试食组与对照组组间比较，临床症状、体征积分明显减少，胃镜复查结果有改善或不加重，可判定该受试样品对胃粘膜损伤有辅助保护功能。人体试食试验：纳入标准：选择经饮食控制或口服降糖药治疗后病情较稳定，不需要更换药物品种及剂量，仅服用维持量的成年II型糖尿病患者(DM)，即空腹血糖≥7