第九章 作用于肾上腺素能受体的药物

第一节拟肾上腺素药物（拟交感神经药物、拟交感胺）受体亚型结构不同，药理作用不同药物受体主要作用适应症苯福林甲氧明间羟胺α1血管收缩，外周阻力增加防治低血压、抗休克曲马唑啉α2局部血管收缩鼻黏膜充血甲基多巴*可乐定利美尼定胍法辛胍那苄*α2兴奋突触后α2受体，使心率、心输出量和外周阻力降低抗高血压药物受体主要作用适应症*去甲肾上腺素α支气管舒张（弱）血管收缩，升压治心力衰竭*肾上腺素多巴胺麻黄碱α、β两种亚型拟肾上腺素作用抗休克、治哮喘*异丙肾上腺素β支气管舒张治哮喘多巴酚丁胺普瑞特罗β1次亚型正性肌力和心搏量增加抗休克，治心力衰竭异克舒令布酚宁β2外周血管舒张，改善微循环周围血管疾病*沙丁胺醇特布他林克伦特罗马布特罗福莫特罗沙美特罗丙卡特罗*β2支气管平滑肌舒张治哮喘和支气管痉挛空缺新药β3新次亚型调节脂肪分解和氧耗功能Agonist肥胖、糖尿病药物作用的化学基础：（1）与受体相互作用的立体化学（2）结构与亚型选择性NHHROHHOHOHHOHO丝氨酸丝氨酸苯丙氨酸+－OOC－天冬氨酸OH丝氨酸5673HOHOHNCH3HOHR药用左旋体在加热、放置或酸性条件下易外消旋化儿茶酚易氧化易代谢口服无效肾上腺素（副肾碱）对和受体都有激动作用。临床用于过敏性休克、支气管哮喘及心搏骤停的抢救。一、儿茶酚类拟肾上腺素药物盐酸多巴胺儿茶酚易氧化变色HOHONH2HCl极性大，不产生中枢作用口服无效无手性可直接兴奋和受体，临床上用作抗休克药。重酒石酸去甲肾上腺素HOHONH2HOHR比S构型活性强27倍加热或酸性易消旋化儿茶酚易氧化变红、棕色H2OHOOHOOHOHOHHHOHOCHOHOHCH3OHONH2HOHMAOCOMTCH3OHOCHOHOHMAOCOMT口服无效激动a受体，用于周围循环不全时低血压状态的急救。HOHOHNCH3CH3儿茶酚易氧化变色。口服无效。HCl(-)比(+)活性强，药用外消旋体OH*受体激动作用增强盐酸异丙肾上腺素（喘息定）能兴奋1和2受体，有正性肌力、加快心率（1）和松弛支气管平滑肌（2）的作用。用于支气管哮喘、休克、心脏骤停。注射或喷雾剂给药。盐酸多巴酚丁胺HOHOHNHCl药用外消旋体*CH3OH选择性心脏β1受体兴奋剂，临床用于治疗器质性心脏病所发生的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压。口服无效。二、非儿茶酚类拟肾上腺素药物H2SO4*HOHNCH3OHOHCH3CH322受体激动作用不易被COMT破坏，口服有效硫酸特布他林选择性β2受体激动剂，用于支气管哮喘的治疗。重酒石酸间羟胺*HONH2HOHHOOHOOHOHOHHH3CH不易被MAO氧化，作用时间延长激动a受体，适用于各种休克及手术时低血压，是去甲肾上腺素的代用品。硫酸沙丁胺醇（舒喘灵）H2SO4*HNCH3OHCH3CH322受体激动作用不易被COMT破坏，口服有效HOHO选择性的激动支气管平滑肌的β2受体，有较强的支气管扩张作用，作用持续时间较长。盐酸克仑特罗HCl*ClHNCH3OHCH3CH32受体激动作用不被COMT破坏，口服有效H2NCl强效的选择性β2受体激动剂，其松弛支气管平滑肌作用强而持久。曾被用做“瘦肉精”。盐酸麻黄碱HCl*NHCH3HOHH3CH无酚羟基,稳定,可以口服对和受体都有激动作用HCH3NHCH3HOHCH3NHCH3HHOHCH3NHCH3HHOHHCH3NHCH3HOH(-)-麻黄碱(+)-麻黄碱(-)-伪麻黄碱RSRRRSSS《麻黄素管理办法》活性最强(+)-伪麻黄碱鼻充血减轻剂HNNHNClClHClHNNNHClCl盐酸可乐定（可乐宁、氯压定）2-[(2,6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷盐酸盐可乐定激动中枢2受体，为良好的中枢性降压药。有拟似阿片受体的作用，故还可用作阿片成瘾患者的戒毒治疗。三、用于抗高血压的拟肾上腺素药物四、肾上腺素受体激动剂的构效关系1、一个苯乙胺的母体结构：(1)、酚羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，是与受体复合时形成氢键的有利条件。如：麻黄碱的作用强度为肾上腺素的1/100，3,4-二羟基化合物比含一个羟基的化合物活性大。(2)、儿茶酚羟基易被COMT代谢破坏，一般作用时间短暂，不宜口服。如：麻黄碱的作用时间就比肾上腺素延长7倍；2受体激动剂克伦特罗不被COMT甲基化，口服有效。HOHOCH2CH2NH22、羟基相连碳原子的立体构型与活性有关，R构型的左旋体具有较大的活性。如：R-肾上腺素的支气管扩张作用比S构型强45倍；R-异丙肾上腺素比其S构型强800倍。3、侧链氨基上被非极性烷基取代时，氨基上必须保留一个氢。在一定范围内，取代基愈大，对受体选择性也愈大；相对地对受体的亲和力就愈小。如：异丙基（异丙肾上腺素、氯丙那林）或叔丁基（硫酸沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、硫酸特布他林），主要显示受体激动作用。4、侧链的碳原子上引入甲基，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，故有时可延长作用时间。（重酒石酸间羟胺）五、儿茶酚胺类药物的代谢和稳定性1、易代谢：MAO氧化脱氨COMT作用于两个羟基的儿茶酚结构结构改造(一个羟基)代谢稳定长效2、易氧化：供电基团（如羟基、氨基）取代，苯环电荷密度增加，易自动氧化成邻苯醌，再环合成红色色素。3、碳原子的消旋化：久置、加热、酸性左旋右旋效价降低[O]HNROHOO环合NROHOO红色色素NRHOHOOHHOH-H+-H2O药物受体适应症间羟胺1防治低血压、抗休克可乐定甲基多巴2抗高血压去甲肾上腺素低血压、心力衰竭肾上腺素多巴胺麻黄碱抗休克、治哮喘异丙肾上腺素治哮喘多巴酚丁胺心力衰竭、抗休克沙丁胺醇克仑特罗特布他林氯丙那林哮喘、支气管痉挛药名与结构、结构与性质用途联系记忆第二节抗肾上腺素药物盐酸哌唑嗪OCNONNNNH2CH3OCH3OHCl1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐一、受体阻断剂阻滞1受体的强度为2的1000倍，为1受体阻断剂。用于轻中度高血压或肾性高血压。CNONNNNH2CH3OCH3OR盐酸哌唑嗪OR盐酸特拉唑嗪O受体亲和力为哌唑嗪的1/2，但生物利用度高达90%，作用时间长，且能舒张前列腺平滑肌、防止尿道阻塞。用于治疗高血压和良性前列腺肥大。二、受体阻断剂（即拮抗剂，占领受体，无内在活性）临床上用于治疗心绞痛、高血压、心律失常等疾病。非选择性受体阻断剂：盐酸普萘洛尔选择性1受体阻断剂：阿替洛尔、美托洛尔非典型的受体阻断剂：兼有1和受体阻断作用盐酸普萘洛尔（心得安）OCH2CHCH2NHCH(CH3)2HClOH与异丙肾上腺素相似S-左旋体比R-右旋体活性强，药用外消旋体1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐非选择性受体阻断剂。用于心绞痛、心率失常、心输出量高的高血压治疗。阿替洛尔（氨酰心安）——1受体阻断剂H2NCCH2OCH2CHOHCH2NHCH(CH3)2O与普萘洛尔不同之处酒石酸美托洛尔——1受体阻断剂CH3OCH2CH2OCH2CHOHCH2NHCH(CH3)2与阿替洛尔不同之处2HOOHOOHHOHOH用于治疗高血压、心绞痛。治疗高血压、心绞痛及心律失常。