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药理学Pharmacology药理学系KuBS2008.8.27药理学总论GeneralPrinciplesofPharmacologyI.药物的基本知识I.1药物的定义与来源定义:用于预防、治疗和诊断疾病,安全、有效、质量可控的物质。Drug:Anysubstancethatbringsaboutachangeinbiologicfunctionthroughitschemicalaction,altersstateinthebody.来源:1.天然药物2.半合成药物3.化学合成药物4.生物技术（基因工程）药物。1.2药物的物理性质–固体药-oralroute阿司匹林（aspirin）–液体药物-oralroute,IM,SC乙醇（ethanol）–药物溶液-oralroute,IM,SC,iV.–挥发性药物-inhalation亚硝酸异戊酯（amylnitrite）ManydrugsareweakacidsorbasespHdifferencesinthebodymayalterthedegreeofionizationofdrug•1.3药物分子大小Mostdrugshavemolecularweightsbetween100and1,000•1.4药物与受体结合力共价键（Covalentbond）–verystrong,notreversible，酚苄明静电键（Electrostaticbond）--ionicmolecules,hydrogenbonds,dipoleinteraction(VanderwaalsForces)疏水键（Hydrophobicbonds）–weak,highlylipidsolubledrugs,moreselective.1.5药物的异构体–锁和钥匙关系（LockandKeyphenomenonforthedruganditsreceptorsite）–50%以上药物为手性结构（chiralmolecules）andexistasenantiomericpairs如:卡维洛尔（Carvedilolhas）有两个异构体S(-)isomer–potentBetareceptorblockerR(+)isomer–100-foldweakeratBetareceptorblocker手性结构示意图4个基团顺序（按大小等规律排顺）a、b、c、d是顺时针方向，则为R（Rectus，缩写R，右）；如为逆时针方向则为S（Sinister，缩写S，左）临床应用的多数药物为消旋体（racemicmixtures）仅50%发挥作用，另外50%作用很弱，或只表现毒性。•1.6药物设计和构效关系–Drugsaredesignedbasedonthestructureofthereceptorsite.Computershelpusdothis构效关系(structureactivityrelationship)药物结构相似，引起相似的作用（拟似药）或相反的作用（拮抗药）。同一类药物的作用性质取决于其基本骨架结构，其侧链的长短，则影响其作用的量（强弱、快慢、久暂）。如：巴比妥类；吗啡类；激素类；强心苷。II.药理学研究主要内容2.1药理学研究内容：研究药物与机体（或病原体）相互作用规律的科学。可分为药物效应动力学（药效学，pharmacodynamics）和药物代谢动力学（药动学，pharmacokinetics）药物机体药效学(pharmacodynamics)研究药物对机体（或病原体）的影响：作用、效应、作用原理（作用机制）、不良反应等。药动学(pharmacokinetics)研究机体对药物的影响：药物在体内的命运(thefateofdrugsinthebody)，包括药物的吸收、分布、生物转化、排泄及血药浓度随时间变化的规律。药理学的分支学科*药理学(pharmacology)*神经药理学(neuropharmacology)*精神药理学（psychopharmacology）*内分泌药理学(endocrinepharmacology)*免疫药理学(immunopharmacology)心血管药理学(cardiovascularpharmacology)生殖药理学(reproductivepharmacology)生化药理学(biochemicalpharmacology)分子药理学(molecularpharmacology)药理遗传学(pharmacogenetics)临床药理学(clinicalpharmacology)……新药临床研究一、期临床试验:了解药物的耐受程度和人体药代动力学过程。受试者：严格筛选志愿者（volunteer）二、期临床试验:小样本病人，固定适应症，进行疗效和不良反应观察。（双盲对照随机基地监督）三、期临床试验:（半年内）批准试生产后的临床试验。扩大观察新药的疗效、适应证、不良反应，确定是否批准正式生产四、期临床长期监控随时召回终止应用。•法律与法规•《中华人民共和国药典》•(ChinesePharmacopoeia)•（2005年版三部，分为一部（中药）、二部（化学药）和三部(生物制品），各自成书）•国家食品药品监督管理局是国务院综合监督食品、保健品、化妆品安全管理和主管药品监管的直属机构（）处方药与非处方药OTC(Over-the-Counter).III.药效学Pharmacodynamics3.1药物作用、药效和机制关系药物作用（drugaction)：指药物与靶细胞间的初始反应，是动因，有其特异性。药物效应(drugeffect):指药物作用的结果，即药物引起的器官、组织、细胞功能的量变。作用机制（mechanism）:从作用效应之间过程（如：配体/受体结合信号转导DNA转录mRNA功能蛋白表达蛋白磷酸化效果）。3.2药物作用的基本表现：(1)兴奋作用(excitement)(2)抑制作用(depression)(3)调节作用(regulation)。(4)直接作用和间接作用。药物作用的临床结果:(1)治疗作用(therapeuticaction)(2)不良反应(untowardreaction)3.3治疗作用(1)对因治疗(etiologictreatment)；目的是消除致病原因，彻底治愈疾病，治本。(2)对症治疗(symptomatictreatment)；目的是改善症状，治标。(3)补充治疗(supplementtherapy)也称替代治疗(replacementtherapy)。3.4不良反应(untowardreaction)：(1)副作用(sideeffect)(2)毒性反应(toxicreaction)急性毒性(acutetoxicity)慢性毒性(chronictoxicity)特殊毒性(specialtoxicity)致突变作用(mutagenesis)致畸作用(teratogenesis)致癌作用(carcinogenesis)(3)后遗效应(aftereffect)。(4)继发反应(secondaryreaction),治疗矛盾。(5)停药反应(withdrawalreaction)，也称回跃反应(reboundreaction)。（抗癫痫药，受体阻断药，激素）(6)特异反应(unusualreaction)：包括变态反应(allergy)，也称过敏反应(hypersensitivereaction)和特异质反应(idiosyncrasy)。3.5量效关系和量效曲线(1)量反应的量效曲线：量反应:用数量表示药物的反应最小有效量(minimaleffectivedose)最大效应(maximaleffect)又称效能(efficacy)效价强度(potency)，与EC50和ED50相关斜度(slope)个体差异(individualvariation)量反应的量效曲线三个受体激动剂量－效曲线，剂量为对数剂量激动剂亲和力指数(pD2)：pD2=—logKD,pD2与亲和力成正比2001501005000.10.31310301003001000单次剂量（mg，对数尺度）环戊甲噻嗪氢氯噻嗪速尿氯噻嗪每日排钠量(mEg)(2)质反应的量效曲线：质反应，又称有或无反应：以阳性（+）反应或阴性（－）反应,来表示药理效应。如果以效应为指标:半数有效量(50%effectivedose,ED50)如果以死亡为指标:半数致死量(50%lethaldose,LD50)安全评价（动物实验）：治疗指数(therapeuticindex,TI=LD50/ED50安全指数(safetyindex,SI)=LD5/ED95安全评价（临床）：TI=TD50/ED50（参看下图）质反应的量效曲线3.6药物的作用机制(mechanismofaction):研究药物效应的初始反应及其中间环节，即研究药效是在何处产生的？如何产生的？药物作用机制的类型：(1)改变理化性质(抗酸药，鱼精蛋白中和肝素)(2)补充体内缺乏的物质(3)影响神经递质、内源性活性物质、激素的合成、释放、代谢转化、摄取等(4)作用于一定的靶位(target/protein)：（a）受体(receptor)（b）离子通道(ionchannel)（c）酶(enzyme)（d）载体(carrier)或转运体（transporter）主要的四大类受体:1.胞内受体2.酶活性受体3.G蛋白偶联受体4.配体门控离子通道型受体配体(ligand):指内源性递质、激素、自体活性物质，药物能与相应受体结合，并产生生理效应。配体和受体结合的特性：a.立体专一性b.可饱和性c.可逆性d.可调节性（upregulationanddownregulation）药物—受体的相互作用：k1D+RDREk2D=激动药，R=受体，E=效应，K=反应速率常数受体占领学说：药物占据受体发挥作用，半数占领ED50，全部占领efficacy.A.管内实验，药物浓度与效应（百分率）和B.药物浓度（放射配体结合实验）与占领受体（百分率）比较•受体占领学说药物—受体的相互作用：亲和力(affinity)和内在活性(intrinsicactivity)二者缺一不可。效应(E)与内在活性(a)的表示方法：E=a（DR）a值在0~1之间作用于受体的药物的分类：(1)激动剂(Agonist)：既有亲和力又有内在活性，与受体结合可产生效应的药物.依其内在活性大小可分为:完全激动剂(fullagonist)(a=1)和部分激动剂(partialagonist)（0a1)。(2)拮抗剂(antagonist)；能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性的药物，本身不产生作用，但可拮抗激动剂的作用(a=0)。*少数拮抗剂以拮抗作用为主，同时有较弱的内在活性，故有较弱激动效应。竞争性拮抗药(competitiveantagonist)：与激动药并用时，竞争受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使量效曲线平行右移，最大反应不变。竞争性拮抗作用是可逆的。拮抗参数(pA2):二药并用时，拮抗药使加倍浓度（×2）的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平，此时，该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。CompetitiveAntagonists-EffectonDoseResponseCurvesA:-agonist+noantagonist-agonisthasmaximumpotency,maximumefficacyB:-agonist+competitiveantagonist-agonisthasreducedpotency,butmaximumefficacy注：PotencyreferstotheEC50orED50,dependsinpartontheaffinity.Non-CompetitiveAntagonists-EffectonDoseResponse