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肾上腺素受体激动药AdrenoceptorAgonists主讲教师：任杰常州大学制药教研室Outline传出神经系统药理概论胆碱受体激动药和抗胆碱酶药胆碱受体阻断药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体阻断药Part1构效关系及分类Part2α、β受体激动药Part3α受体激动药Part4β受体激动药Part1构效关系及分类肾上腺素受体激动药能与肾上腺素受体结合并激动受体，产生与肾上腺素相似的作用，故又称为拟肾上腺素药，旧称拟交感胺类。冰毒：甲基苯丙胺，又称去氧麻黄碱，可由麻黄碱改造而得。最早由日本人发明。其丸剂又有“大力丸”之称。外观似冰，故俗称冰毒。吸毒新方式：大量喝含有麻黄的中药止咳糖浆或含有可待因的西药止咳糖浆摇头丸：亚甲基双氧甲基苯丙胺（MDMA)，为甲基苯丙胺的衍生物。一、构效关系•肾上腺素受体激动药的基本化学结构为β-苯乙胺苯环碳链氨基β-苯乙胺按其化学结构分类：儿茶酚胺类(CA)（苯环的3、4位碳原子上带有羟基）去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺非儿茶酚胺类（其苯环3、4位上的羟基发生变化）间羟胺、麻黄碱、去氧肾上腺素(新福林)、甲氧明NA、AD、DA、ISO＝去甲上腺素、肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素苯环：儿茶酚胺的结构(苯环3，4位都有羟基)与药物作用强度及作用时间有关。COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO:单胺氧化酶儿茶酚胺药物：作用强(外周强,中枢弱)，维持时间短(易被COMT灭活)；非儿茶酚胺药物：作用弱(外周弱,中枢加强)，维持时间长(不易被COMT灭活)。化学结构与药代学和药效学的关系①口服不能产生吸收作用；②不易通过血脑屏障③作用维持时间短，易被COMT灭活。氨基：氨基上氢原子如被取代,则药物对α、β受体选择性将发生变化。取代基团增大,对α受体的作用逐渐减弱,β受体作用却逐渐加强。COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO:单胺氧化酶碳链:α碳原子上的氢如被甲基取代,可阻碍MAO的氧化,作用时间延长,易被神经末梢摄取,并促进递质释放,同时外周作用减弱,中枢作用加强,如间羟胺、麻黄碱。按对受体亚型选择性分：-R激动药去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素等,-R受体激动药肾上腺素、多巴胺、麻黄碱-R激动药异丙肾上腺素、多巴酚丁胺刺激交感神经，引起“心、平、眼、腺、其”的变化，有利于适应机体环境的急骤变化去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素βαPart2α、β受体激动药肾上腺素（Adrenaline，AD;epinephrine,E）肾上腺髓质：Ad80%，NA20%髓质的嗜铬细胞分泌，NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品。体内过程•Adr的化学性质不稳定，遇光易分解，口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏，吸收很少，不能达到有效血药浓度。皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢,常用。肌内注射的吸收远较皮下注射为快。体内过程肾上腺素(AD)的半衰期仅10分钟，故作用短，肌内注射作用仅维持10～30min，故心脏骤停时隔3～5分钟重复应用一次，同时采用心脏挤压等，直至恢复心跳。（过敏性休克隔5~10分钟可重复1次）但因心肌耗氧量增加，外周血管收缩，外周阻力增高整体情况下心输出量可能下降。故肾上腺素不用于心衰的治疗。（心衰是因为心肌收缩力或舒张功能障碍导致心输出量下降）激动受体和受体，作用广泛而复杂（直接/间接）。1.心脏（1、1、2）激动1-R(心肌、窦房结和传导系统的1-R)→心肌收缩力↑,心输出量↑,房室传导↑，心率↑,心肌耗氧量↑激动2-R→心率↑;冠状动脉舒张，改善心肌的血液供应，且作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药。心脏极少数受体忽略不计。药理作用有利：增加每搏、分心输出量，起效迅速而强烈。不利：提高心肌代谢，使心肌氧耗量增加；心肌兴奋性提高，如剂量大或静脉注射快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。激动1受体,皮肤和粘膜(强烈)、肠系膜、肾血管收缩(显著)激动2受体，骨骼肌、冠脉扩张。而对脑及肺血管收缩作用甚弱,有时因BP↑这些血管反而表现为被动扩张。药理作用2.血管激动α1、β2受体。主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌，产生强大收缩作用，而对静脉和大动脉收缩作用较弱,这可能和血管上的受体分布差异有关。(α受体占优势)(β2受体占优势)注:β2-R对低剂量AD更为敏感.α1-R对高剂量AD更为敏感小剂量(β2-R)：收缩压↑：心脏兴奋，心输出量增加。舒张压不变或↓:骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩→脉压差变大。大剂量(α1-R)：α1作用占优势－收缩压、舒张压↑→脉压差变小，这是因为皮肤粘膜-肠系膜肾脏血管收缩超过骨骼肌血管扩张。★AD的升压作用翻转:先给于α受体阻断药,AD的升压作用被翻转为降压作用--双相反应.(α受体被阻断后,仅表现β受体激动的效应)（AD的后扩张效应：当AD浓度降至低浓度时体现β受体的作用，降压）3.血压受剂量的影响β2对低剂量AD更为敏感4.平滑肌：主要取决于器官组织上的肾上腺素受体的类型。激动β2受体，使β2受体占优势的支气管、胃肠道、膀胱和子宫平滑肌收缩减弱，张力降低；支气管：激动β2受体，支气管平滑肌松弛，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用;尚可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质;激动α1受体，使支气管粘膜血管收缩，减轻充血水肿。激动眼睛瞳孔开大肌上的α1受体,使平滑肌收缩,瞳孔散大5.血糖↑：激动受体，促进糖原分解和糖异生；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放；血糖升高。此外，尚能激活甘油三酯酶，使脂质代谢加强，血中游离脂肪酸含量升高，组织耗氧量明显增加6.中枢神经系统：不通过血脑屏障，影响小，大剂量时出现兴奋症状1.心脏聚停-首选药因溺水、中枢抑制药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，在进行心脏按摩、人工呼吸和纠正酸中毒等措施的同时，可应用Adr作心室内注射，具有起搏作用。必须指出，治疗电击或卤素类全麻药意外引起心脏骤停时常伴有或诱发心室纤颤，故应配合使用除颤器、起搏器及利多卡因等抗心律失常药物。心室内注射三联针：NA+AD+ISO，皆心脏兴奋药，易引起心律失常新心三联针：AD1mg+利多卡因50mg+阿托品1mg，效果好。临床应用多为紧急使用2.过敏性休克：AD首选过敏性休克：BP↓；支气管收缩,粘膜水肿,过敏介质释放→呼吸困难。AD：激动1、1受体，BP↑，同时消除粘膜水肿；激动2受体，支气管扩张；抑制过敏介质释放，呼吸困难改善。休克：是一种有效循环血量锐减，全身微循环障碍引起的重要器官（脑、心、肺、肾、肝）严重缺血缺氧的综合征。典型表现：面色苍白、四肢湿冷、血压降低、脉搏微弱、神智模糊。临床应用用量：0.5～1mg，肌注。有静脉通道者要首选静注，尤其是严重者。隔5~10分钟可重复1次（过量致血压升高可用适量的酚妥拉明来降压）•过敏反应（如过敏性休克等）•三无关：A.与引起过敏反应的药物的药理作用无关•B.与用药剂量无关•C.与用药途径无关•三一样：A.发病机理一样•B.临床表现一样•C.抢救措施一样：均首选Ad等3.支气管哮喘原发性支气管哮喘急性发作禁用于心源性支气管哮喘。（原发性者若发展至肺心病时也禁用）(氨茶碱：可用于原发性支气管哮喘及心源性支气管哮喘）4.局部应用（与局麻药配伍或局部止血）目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)－或者鼻黏膜、牙龈止血(较少)---用于拔牙出血不止（0.1%的纱布或棉球）5.治疗青光眼（极少）高血压等患者、肢端部位手术时局麻药中禁止加入肾上腺素（普鲁卡因肾上腺素注射液：亦需皮试）主要通过促进房水流出而降低眼内压。主要用于开角型青光眼。剂型有：1％AD、2％AD滴眼液地匹福林滴眼液：地匹福林是AD的前药，滴眼后易进入眼内，迅速水解成AD发挥作用，不良反应较直接应用AD少。不良反应心悸、烦躁、头痛、血压升高、剂量大引起血压剧升又发生脑溢血的危险，故老年人慎用。大剂量可引起心律失常，心室颤动。禁用于心、脑血管疾病患者(器质性心脏病、高血压、冠心病、脑血管硬化)，糖尿病及甲亢患者。（出现过敏性休克时：上述禁忌证暂时不考虑。但注意肾上腺素的用量。注意监测血压等）肾上腺素歌诀：肾上强心促代谢缩舒血管扩气管血压改变随剂量心衰不用耗氧多心脏骤停是首选过敏休克也首选哮喘止血局麻延麻黄碱(ephedrine)是从中药麻黄中提得的生物碱。药用麻黄碱为人工合成的盐酸盐。麻黄碱化学性质稳定，在消化道中不易破坏，口服易吸收，药理作用较持久。药理作用及机制1.直接激动1、2、1、2受体。2.间接促进神经末梢释放NA。•麻黄碱(ephedrine)药理作用特点(与Ad比较）：1.化学性质稳定,口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持3~6h)。3.易通过BBB,中枢兴奋作用明显,表现为精神兴奋,不安和失眠。4.快速耐受性,与受体饱和及递质耗竭有关。1.对心血管和支气管的作用与AD相似,但起效慢,作用弱而持久.2.对中枢神经系统的兴奋作用较AD强.临床应用1.防治低血压状态硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起的低血压2.鼻塞用药（长期应用可致鼻粘膜萎缩）消除鼻粘膜充血引起的鼻塞。0.5－1%溶液滴鼻。3.防治轻度支气管哮喘。对重症急性发作明显无效。不同于AD4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。不良反应和禁忌症1.中枢兴奋作用，可引起病人焦虑、失眠和精神不安。晚间服用可加服镇静催眠药预防之。2.短期内反复应用麻黄碱,药理作用渐减,引起快速耐受性。3.长期服用可致高血压（长期应用可用氨茶碱）。4.高血压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用。多巴胺(dopamine,DA)DA系去甲肾上腺素的前体,药用DA为人工合成品。化学性质不稳定,口服无效。临床均采用静脉滴注给药。外源性DA不易通过血脑屏障，故对中枢神经系统无作用。作用时间短暂。---DA受体激动药药理作用激动1、1及DA受体;与药物浓度量相关；1血管和血压在低浓度时即可激动肾脏、肠系膜和冠脉上的DA受体，使血管扩张，血管阻力降低治疗剂量DA激动血管α受体，使皮肤粘膜血管收缩，血压升高；故对血管总外周阻力几无影响。大剂量DA可引起α受体激动占优势，显著地收缩血管和兴奋心脏，使外周阻力升高，血压明显上升。2心脏高浓度DA激动心脏β1受体，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，使心收缩力增强，心输出量增加，心率加速。DA的上述作用和诱发心律失常作用均较Adr和异丙肾上腺素为弱。3.肾脏激动DA受体(1)低浓度时：肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA激动D1受体而激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。扩张肾血管，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善。激动肾小管D1受体，排Na+利尿。(2)大剂量：肾血管明显收缩？临床应用1.理想的抗休克药。最常用（早晚期均可）兴奋心脏，组织灌流量增加；肾血管扩张，肾血流量增加，因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为2~5ug/kg/min。用药前必需补足血容量。2.急性肾功能衰竭（与利尿药合用）及急性心功能不全(心衰）。不良反应较少剂量过大或滴注过快可出现心律失常等，甚至肾功能下降（不能肌注、静注）各种休克,严重者用：多巴胺＋间羟胺剂量比为2:1如常用的三种组方：A、20mg:10mgB、40mg:20mgC、60mg:30mg加入250mlGS中静脉滴注，速度20～40滴/min.视血压情况调整滴速。小儿：剂量、速度要适当调整多巴胺歌诀：兴奋心脏血压高缩舒血管护肾好激动多巴胺受体心脏等血多利尿用于休克心肾衰不良反应轻而少Part2受体激动药[体内过程]本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不宜皮下（吸收少）及肌肉注射（局部组织坏死）；也不宜静脉注射（消除快，作用时间短）；一般采用静脉滴注给药。去甲肾上