08抗胆碱酶药

第7章抗胆碱酯酶药乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AchE)假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase)第一节胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）胆碱酯酶水解Ach的过程:分三步乙酰胆碱胆碱酯酶乙酰胆碱-酶复合物⑴结合阴离子部位丝氨酸组氨酸酯解部位胆碱复活的胆碱酯酶乙酸胆碱乙酰化胆碱酯酶⑵裂解⑶水解第二节抗胆碱酯酶药基本作用：抑制AchE→Ach堆积→M、N样作用分为一.可逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药理作用过程可逆性：新斯的明、毒扁豆碱难可逆性：有机磷酸酯类药理作用1.眼缩瞳调节痉挛降低眼内压3.骨骼肌（1）（－）AChEAchNM-R（＋）（2）直接（＋）NM-R（3）促进运动神经末梢释放Ach（＋）NM-R兴奋2.胃肠道胃收缩，胃酸分泌食管蠕动，张力增加小肠、大肠(尤其结肠)活动，肠内容排出药理作用4.心血管系统兴奋神经节、效应器ACh受体*对心血管的影响较胆碱激动剂弱效应：负性频率、负性传导、负性肌力作用*对心血管的影响较胆碱激动剂弱心排出量下降药理作用其他部位作用增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管收缩输尿管平滑肌临床应用重症肌无力（myastheniagravis）腹气胀及尿潴留青光眼（glaucoma）解毒治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）常用易逆性抗AChE药新斯的明Neostigmine［体内过程］为季铵盐，脂溶性低，口服吸收少，不易透过血脑屏障及角膜新斯的明胆碱酯酶新斯的明-酶复合物3-羟苯三甲铵二甲胺基甲酰化酶3-羟苯三甲铵胆碱酯酶二甲胺基甲酸新斯的明（neostigmine）〔作用〕AChEAchM-R,N-R（－）（＋）本药的选择性高1.骨骼肌（1）（－）AChEAchNM-R（＋）（2）直接（＋）NM-R（3）促进运动神经末梢释放Ach（＋）NM-R兴奋2.平滑肌（胃肠、膀胱）新斯的明（neostigmine）〔作用〕兴奋〔应用〕1.重症肌无力：轻者po或sc，重者im2.肌松药过量解救（非除极化型）3.腹气胀和尿潴留4.阵发性室上性心动过速对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱〔不良反应及注意〕禁用于：机械性肠梗阻，泌尿道梗阻病人。其他抗胆碱酯酶药作用比较药名作用吡斯的明特点主要应用毒扁豆碱易吸收、易入中枢、强持久青光眼依酚氯铵快、强、短诊断重症肌无力加兰他敏与新斯的明类似脊髓灰质炎后遗症起效缓慢，持续时间长重症肌无力地美溴铵强持久无晶体畸形开角型青光眼二.难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类分类：1.剧毒：内吸磷（E1059），对硫磷（605）2.强毒：敌敌畏（DDVP）3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩5.缩瞳：乙硫磷、异氟磷〔中毒机制〕有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图有机磷酸酯类胆碱酯酶胆碱酯酶与有机磷酸酯类的复合物磷酰化胆碱酯酶〔中毒表现〕（一）急性中毒1.M样症状汗，泪，呼吸腺，消化腺支气管AChEAchM-R,N-R（－）（＋）眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清平滑肌：兴奋腺体分泌增加：呼吸困难胃肠：厌食，恶心，呕吐，腹痛、腹泻，便失禁膀胱：尿失禁2.N样症状3.中枢神经系统先兴奋，后抑制。心血管：心率减慢，血压下降1.M样症状肌束震颤NN副交感N节节后纤维放交感N节（＋）（＋）节后纤维放肾上腺髓质放NMAch（+）M-RNAAD、NA肌无力肌麻痹临床分型：轻度M样中度M样＋N样重度M样＋N样＋CNSAChE活性70％50％30％（二）慢性中毒〔中毒防治〕急性中毒的治疗原则：1.离开现场2.清除毒物：清洗；反复洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液导泻：MgSO4注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸钾溶液3.解毒药：阿托品，胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药〔作用〕1.使磷酰化胆碱酯酶复活2.与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化肟基碘解磷定的化学结构碘解磷定碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图复合物复活的胆碱酯酶磷酰化碘解磷定磷酰化胆碱酯酶复活的胆碱酯酶+PAM碘解磷定（pralidoximeiodide，派姆PAM）一.疗效：1.对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好。2.对敌百虫，敌敌畏疗稍差。3.对乐果无效。〔性质〕水溶性小，且不稳定〔应用〕中、重度有机磷酸酯类中毒二.解毒作用：1.迅速控制肌颤。2.对植物神经，中枢系统症状有一定改善。3.不能对抗大量堆积的Ach所致的M样作用。三.不良反应静脉滴注过快，可有乏力，视力模糊，恶心，呕吐，心率快。氯解磷定（pralidoximechloride，PAM-Cl）特点：1.水溶性好，可im。2.副作用小，临床常用。小结拟胆碱药是一类作用与胆碱能神经递质作用相似的药物。分两类：1、直接作用于受体激动药：以毛果芸香碱为代表，通过直接激动Ｍ受体产生作用，主用于青光眼(缩瞳，降眼压，调节痉挛)。２、chE抑制药：以新斯的明为代表，主要通过抑制chE而产生Ｍ、Ｎ样作用，临床可用于重症肌无力，非去极化肌松药中毒，术后肠麻痹、尿潴留，阵发性室上性心动过速。思考１、毛果芸香碱的药理作用/用途？２、毛果芸香碱治疗青光眼时的注意事项？３、新斯的明有哪些作用和用途？4、有机磷酸酯类药物的中毒与解救？