10拟胆碱和抗胆碱药

第十章拟胆碱和抗胆碱药CholinergicandAnticholinergicDrugs2乙酰胆碱的作用•乙酰胆碱􀂃（Acetylcholine，ACh）•􀂃化学递质––绝大多数传出神经纤维递质4乙酰胆碱的生物合成5OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotine胆碱受体毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5）烟碱型受体（N受体:N1，N2）OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotine乙酰胆碱受体的分类6M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感􀂃位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3）瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）7N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感􀂃位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。8胆碱能神经系统用药分类•拟胆碱药•抗胆碱药•作用于–胆碱受体–乙酰胆碱酯酶9本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药第一节拟胆碱药CholinergicDrugs10拟胆碱药分类直接拟胆碱药：M受体激动剂N受体激动剂尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂人工合成天然生物碱可逆的不可逆的11•乙酰胆碱的靶点是胆碱受体–M-受体和N-受体•产生M样作用及N样作用一、M受体激动剂muscarinicreceptoragonistsONO12•乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值–􀂃十分重要的生理作用–􀂃选择性不高–生物利用度极低–􀂃极易被水解•–在胃部酸水解•–在血液化学或胆碱酯酶水解OOCH3N+(CH3)3一）人工合成的乙酰胆碱类似物13名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3Cl-OOH2NN+(CH3)3Cl-CH3一）人工合成的乙酰胆碱类似物14二）生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O15毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳NNOH3CCH3O用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼二）生物碱类M受体激动剂16胆碱酯类M受体激动剂的构效关系季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型17胆碱酯类M受体激动剂的构效关系ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定18胆碱酯类M受体激动剂的构效关系“五原子规则”􀂃活性随链长度增加而迅速下降􀂃在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–（H－C－C－O－C－C－N）19下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A季铵氮原子为活性必须B􀂃在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降C乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D季铵氮原子上以甲基取代为最好E亚乙基桥上烷基取代不影响活性20二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用–可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂–不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药–治疗重症肌无力和青光眼–新近用于抗老年性痴呆21一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•生物碱类：毒扁豆碱•季铵类：溴新斯的明•叔胺类：盐酸多奈哌齐毒扁豆碱新斯的明22溴新斯的明NeostigmineBromideN+(CH3)3Br-ONOH3CCH3溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物23溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定第一个用于临床的抗胆碱酯酶药选择性↓，毒性↑，中枢副作用ONN+OBr-溴新斯的明NeostigmineBromide典型药物24溴新斯的明结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4中枢作用↓，稳定性↑典型药物26NeostigmineBromide同型药物N+(CH3)3Br-ONOH3CCH3Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2Br-++ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide27离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点Neostigmine作用机制：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂28乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物NHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CO广义碱催化乙酰化酶的水解N+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3O乙酰化酶失活NHNHis-OCGluOSerOH游离酶复活酶的复能几十毫秒29Neostigmine作用机制•用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；HON+CN+ONO+AChE-Ser-OH+H2OAChE-Ser-OH+.Br-.Br-SerOONAChEOHON几十分钟OSerAChEOAChESerOH+OOHB几十毫秒30二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢􀂃在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高􀂃引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡􀂃多用作杀虫剂和战争毒剂31二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆杀虫剂、神经毒剂PROR'OEOAgingPOR'OEOPOOEOAging酶的老化酶的老化32二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂CHOH3CH3CPOFCH3沙林PH3COH3COSHNCH3OO乐果杀虫剂、神经毒剂胆碱酯酶复活药NCH3NOH解磷定34三、非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药NNH2N(CH3)2CH3ONOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林Tacrine，1993多奈哌齐Donepezil，1997卡巴拉汀，2000RivastigmineAD——阿尔茨海默病，老年痴呆35NOHCH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA三、非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药36下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是•A.Neostigminebromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间•B.Neostigminebromide结构中N,N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定•C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分•E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆37第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs•作用––阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用•治疗––胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态38本节要点•抗胆碱类药物的分类和作用•重点药物–硫酸阿托品–结构、性质、作用、构效及中枢作用比较•􀂃软药苯磺酸阿曲库铵第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs39抗胆碱药分类•按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性M受体拮抗剂解痉药N1受体拮抗剂（神经节阻断剂)降压药N2受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)肌松药40•可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体––抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）––散大瞳孔––加速心律––松弛支气管和胃肠道平滑肌等􀂃治疗散瞳内脏绞痛等（平滑肌痉挛）消化性溃疡一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists41•分类：生物碱类硫酸阿托品，东莨菪碱合成类溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists42一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂􀂃历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)43NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱AnisodineNOOCH3OHOOH一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂44•结构和命名•-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物NOOHOHHSOHO22423CH****[]1234567..硫酸阿托品AtropineSulphateN12345678典型药物45硫酸阿托品AtropineSulphate结构特点：N12345678莨菪烷（Tropane）骨架􀂃莨菪醇的构象􀂃莨菪酸􀂃莨菪碱􀂃外消旋体莨菪烷典型药物NOOHOHHSOHO22423CH****[]1234567..46硫酸阿托品AtropineSulphateN12345678莨菪醇(Tropane)3α位羟基莨菪醇（endo-)3β位羟基伪莨菪醇(exo-)NOH***莨菪醇典型药物47硫酸阿托品AtropineSulphate莨菪酸􀂃（托品酸，Tropicacid）α-羟甲基苯乙酸􀂃天然的（-）-莨菪酸为S-构型莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化托品酸典型药物48硫酸阿托品AtropineSulphate莨菪碱􀂃即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化NOOHO（-）-莨菪碱典型药物49硫酸阿托品AtropineSulphateAtropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-（-）-莨菪碱NOOHONOOHOS-（-）-莨菪碱典型药物50硫酸阿托品AtropineSulphateAtropine来源􀂃目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得NOOHONOOHO典型药物51•A以左旋体供药用•B分子中无手性中心，无旋光活性•C分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性•D为左旋莨菪碱的外消旋体•EAtropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与Atropine相符52•理化性质–碱性–水解性NOOHO硫