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有机磷酸酯类农药中毒的治疗进展临沂市沂水中心医院急诊科李振富简介临沂市沂水中心医院急诊科主任、主任医师、硕士研究生导师华东地区危重病急救专业委员会委员山东省医学会急诊专业委员会委员山东省医师协会急诊分会委员山东省医师协会中毒与职业病分会常务委员中华预防医学会山东分会中毒与急病救治委员会委员山东省毒理学会常务委员临沂市医学会急诊专业委员会副主任委员临沂市中西医结合学会急诊分会副主任委员有机磷杀虫剂自20世纪40年代开发以来，品种逐渐增多，目前在世界农药市场上占居首位。在农村有机磷农药被广泛应用,也就成了自杀者首选的自杀方式之一。急性有机磷农药中毒是农药中毒中最常见的中毒,也是死亡率较高的一类农药中毒。近年来,有机磷中毒的治疗有了较大的进展,但仍然存在阿托品化标准不规范、胆碱酯酶复能剂应用混乱等问题。现就近年来对有机磷农药中毒的进展进行一系列的论述。发病机理有机磷农药中毒的发病机理主要是，有机磷农药对人体内的许多酶都有抑制作用，特别是对人体内的乙酰胆碱酯酶的抑制是中毒的主要机理，而有机磷农药中的有机溶剂也在中毒过程中起了一定的作用。发病机理人体内的胆碱酯酶分为真性和假性胆碱酯酶两类，真性胆碱酯酶主要存在于中枢神经系统灰质、红细胞、交感神经系统和运动终板中，水解乙酰胆碱作用强；假性乙酰胆碱酯酶主要存在于中枢神经系统白质和血清、肝、肠黏膜下层和一些腺体中，主要水解丁酰胆碱，不能水解乙酰胆碱。发病机理乙酰胆碱被抑制后可以复活，但48-72小时后被抑制的乙酰胆碱酯酶将老化，不能再被复活。有机磷农药的毒性作用是与乙酰胆碱酯酶的酶解部位结合成磷酰化胆碱酯酶，使乙酰胆碱酯酶失去分解乙酰胆碱的能力，乙酰胆碱不能被水解积聚引起胆碱能神经先兴奋后抑制的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。某些有机磷尚可与脊髓中的特异蛋白质“神经毒酯酶”结合，使其老化，即有机磷抑制轴索内“神经毒酯酶”，使轴索内轴浆运输中的能量代谢发生障碍，轴索发生退行性变，继发脱髓鞘病变，引起迟发性神经毒反应。吸收代谢有机磷杀虫剂主要经过胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收，吸收后迅速分布全身各器官，有机磷农药除少量经呼吸道原型排出外，主要在肝脏代谢，进行生物转化，有机磷杀虫剂排泄较快，吸收后6-12小时血中浓度达高峰，24小时内经肝脏代谢通过肾脏由尿排泄，48小时后完全排出体外（本科教材第五版），有机磷杀虫剂一次吸收除少量剧毒类外24小时可基本代谢完毕，即便体内存有少量也不引起症状，除非毒物继续吸收再发中毒。这在我们治疗有机磷农药中毒时具有重要的指导意义。洗胃消化道中毒的患者应及时洗胃，洗胃应应用电动洗胃机，他能进行负压吸引，能彻底清除毒物，一般不需要导泻，况且应用抗胆碱药物后抑制了腺体分泌，导泻效果极差。抗胆碱药抗胆碱药物应用的原则以往都是达阿托品化，传统阿托品化的标准为病人出现颜面潮红、皮肤干燥、口干、瞳孔散大、心率增快、体温升高、肺内啰音消失，达到这一阿托品化标准后还要维持一段时间的阿托品化，以防反跳，这样就造成了时有解毒药物过量甚至中毒的发生，出现烦躁不安、胡言乱语、高热、尿潴留，甚至出现肺水肿、抽搐、呼吸衰竭而死亡，有专家统计阿托品中毒发生率40-60%，病死率18.33%。抗胆碱药近年来国内外的专家对于阿托品的应用也有了新的认识，有相当量的文献报道了减少应用阿托品用量治疗有机磷中毒明显提高了有机磷农药中毒的治愈率，并提出了新的阿托品化标准（例如有人提出阿托品化的标准是：口干，瞳孔稍微散大，心率90-100次/分，体温37.2-37.5℃）。抗胆碱药研究也表明，约有30%的AOPP患者始终没有瞳孔散大的表现,对于肺部啰音一般只有重度中毒患者才出现,对轻度和中度中毒患者没有意义;而且如使用阿托品量过大,心肌负荷增大,或有机磷使心肌损害造成心功能不全时,患者也可以出现肺部啰音;同时我们还要排除其他原因引起的出汗、肺水肿，例如有机磷农药及抗抑郁药混合中毒导致的恶性综合征，但恶性综合征可有高热、心率快，应用阿托品治疗无效，不难鉴别。抗胆碱药我们在临床工作中发现传统的治疗方法应用阿托品的量大时间长，由于长时间应用阿托品使M受体长期阻断，反射性地引起乙酰胆碱分泌增多，这样就造成了乙酰胆碱过量和M受体阻断之间的病理上的平衡，平衡建立后我们在阿托品减量时就会发生病人出汗、瞳孔缩小等类似于AOPP中毒症状，实际上这与AOPP无关，但这种现象往往被理解为反跳，而传统的阿托品化实际上就是阿托品过量或阿托品中毒的临床表现。抗胆碱药抗胆碱药物（以阿托品为代表），阻断M受体使积聚的乙酰胆碱不能和M受体结合，消除中毒症状，故阿托品在治疗有机磷中毒时仅仅是起到对症作用，应用后只要达到症状消失即可，也就是说应用阿托品的指征就是病人症状消失，症状消失后无需常规维持阿托品的应用，停药观察，待出现轻微中毒症状（轻微中毒症状的表现为：病人出现头晕、恶心、呕吐及腹痛等）后再根据情况应用阿托品。昏迷病人仍以出汗、瞳孔变化等症状综合考虑。抗胆碱药传统的治疗方法中解毒药物的应用是按病人的临床表现进行分级（轻、中、重度）决定用量，与临床实际差距较大，甚至对临床医生造成了误导，因为口服自杀的病人服毒后，从无症状到有严重症状有一个过程，若不处理随着时间的延长可全部演变为重度中毒。因此，笔者认为AOPP患者解毒药物的初始用量不应完全按其表现来决定，只要是口服量大的病人可按重度中毒处理，而且我们这样治疗也没发现高热、极度烦躁、瞳孔散大等阿托品过量的情况。但由于一些皮肤及呼吸道吸收中毒的病人一般毒物吸收较少，用量可适当减少。抗胆碱药具体阿托品的用法是入院即给予阿托品5-10mg静推，皮肤接触及口服微量又症状较轻者给阿托品1mg，少数极危重病人（出现呼吸衰竭、休克等）给予20mg静推，15-30分钟仍有中毒症状者再给予1-5mg，再观察15-30分钟后若仍有中毒症状者再按患者病情酌情应用阿托品，直至中毒症状消失为止，尽量做到前3次用药达到症状消失，中毒症状消失后不再继续维持阿托品用药，待再出现轻度中毒症状。抗胆碱药轻度中毒症状的表现为：病人出现头晕、恶心、呕吐及腹痛等（昏迷及自己不能表述的病人仍按出汗，心率，瞳孔等综合判断），这些症状出现一般早于出汗、瞳孔缩小及肺内湿啰音症状。这就保证了阿托品的适量应用，既不能不足，也不能过量，实际上，在应用过程中不可能达到完全理想的效果，但是阿托品稍微不足和稍微过量只要及时纠正不可能对病人造成危害。抗胆碱药实际上，适量应用阿托品更容易早期发现消化道内的农药残留，及时清除，而大量应用阿托品后不但引起阿托品中毒也致使残留农药引起的中毒症状被掩盖而没有及时清除残留部分，从而延误病情。复能剂当今复能剂的应用没有一个明确的指标，研究表明在急性中毒后早期的2h内可视为复能剂应用的“黄金”时间,而中毒后48h再给复能剂疗效较差或无明显的重活化作用。我们在临床上还发现短时间内应用大量氯磷定冲击治疗时，部分患者突然出现呼吸衰竭，据推测这可能与短时间内给予较大剂量的复能剂有关,比对抗肌麻痹的作用来的要快,即可促使呼吸抑制的发生,虽尚缺乏动物实验资料验证,文献已有类似情况的报道。复能剂抗胆碱药物和胆碱酯酶复能剂这两类药物均不能灭活有机磷农药，也就是说有机磷农药在体内的排泄除少量经呼吸道以原型排泄外主要是靠自身肝脏的代谢而排出体外的，况且胆碱酯酶复能剂对各种有机磷杀虫剂中毒的疗效也不完全相同，所以大剂量长期应用阿托品弊大于利，应适量应用，只要没有残留一般应用1-2天足矣。反跳关于反跳大部分原因是我们治疗造成的，而非应用阿托品不足，下列原因往往被误认为反跳：1、严重的解毒药物中毒如阿托品、氯磷定均可直接产生中枢抑制。抢救不及时可导致病人死亡。2、长期大量应用阿托品会造成心动过速，心力衰竭而死亡。3、反复洗胃、大量应用利尿剂利尿及病人大量出汗丢失血钾造成电解质紊乱低血钾死亡。4、阿托品、氯磷定大量应用后还可造成周围呼吸衰竭死亡，往往被认为中间综合症。5、有机磷农药中毒患者即使阿托品应用量足，少数病人也会在特定时间内出现呼吸衰竭和循环衰竭。反跳特别是低毒类有机磷如乐果、敌百虫等本来毒性低，只需几个毫克的阿托品24小时即可治愈，但被大家应用了过量长时间的阿托品，造成死亡增加，却被冠以反跳。实际上有机磷中毒患者很少发生所谓的反跳，病情危重之前往往有轻微的症状出现。实验研究我院急诊科自2009年3月1日至2011年8月31日救治的AOPP患者394例，随即分为两组，其中实验组202例，男88例，女114例，均为口服吸收中毒，其中轻度中毒42例，中度中毒36例，重度中毒124例，按毒物种类包括：低毒类49例:辛硫磷48例,马拉硫磷1例；中毒类4例：乐果4例；高毒类138例:敌敌畏89例，甲胺磷46例，氧化乐果3例；剧毒类10例：甲拌磷（3911）7例，对硫磷（1605）2例，内吸磷（1059）1例，毒物名称不详1例。实验研究对照组192例，其中男89例，女103例，均为口服吸收中毒，其中轻度中毒40例，中度中毒52例，重度中毒100例，按毒物种类包括：低毒类48例:辛硫磷48例；中毒类6例:乐果6例;高毒类129例：敌敌畏68例，甲胺磷61例；剧毒类9例:甲拌磷（3911）6例,对硫磷（1605）3例。两组患者的年龄、性别、中毒种类与程度及一般情况无统计学差异。实验研究方法：两组患者除常规治疗外实验组采用方法为：入院即给予阿托品5-10mg静推，少数极危重病人（出现呼吸衰竭、休克等）给予20mg静推，15-30分钟仍有中毒症状者再给予5mg，再观察15-30分钟后若仍有中毒症状者再按患者病情酌情应用阿托品，直至中毒症状消失为止，尽量做到前3次用药达到症状消失，中毒症状消失后不再继续维持阿托品用药，待再出现轻度中毒症状或将要出现中毒症状时再应用阿托品，轻度中毒症状的表现为：病人出现头晕、恶心、呕吐及腹痛等（昏迷及自己不能表述的病人仍按出汗，心率，瞳孔等综合判断），这些症状出现一般早于出汗、瞳孔缩小及肺内湿啰音症状；氯磷定按每次1g一日两次肌肉注射，只要不再应用阿托品就不再应用氯磷定。实验研究对照组应用传统的治疗方法，按重度中毒首次阿托品10-20mg静脉注射，中度中毒首次阿托品5-10mg，轻度中毒阿托品2-4mg[2]，用药达到传统的阿托品化标准后继续维持一段时间的阿托品化，然后逐渐减少阿托品的用量，维持量一般先从重度中毒阿托品3-5mg，中度中毒1-2mg，轻度中毒酌情应用，每15-30分钟静脉注射一次开始，逐渐减量，直至停药，传统的阿托品化（即病人出现颜面潮红、皮肤干燥、口干、瞳孔散大、心率增快、体温升高、肺内啰音消失）指导阿托品使用。氯磷定按重度中毒每日2-3g分次肌肉注射，中度中毒每次0.5gbid肌注，轻度中毒每次0.5g肌注，一般应用3-4天。实验研究观察指标：收集两组阿托品、氯磷定应用时间、总剂量及高热、烦躁、尿潴留、呼吸衰竭发生例数、死亡率、治愈率及血胆碱酯酶活力等资料。统计学分析：采用SPSS11.0统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验进行分析，计量资料采用两独立样本t检验。两组中胆碱酯酶活力（奥林巴斯400全自动生化分析仪，英国朗道试纸，速率法测定，正常范围5000-12000U/L）。表1两组低、中、高毒类AOPP阿托品、氯磷定应用时间、总用量及住院天数比较组别例数氯磷定应用时间(h)氯磷定应用总量(g)阿托品应用时间（h）阿托品用总量（mg）住院天数对照组18376.19±9.546.50±1.08108.26±23.75152.48±37.738.44±2.22实验组19016.70±8.802.08±0.7120.84±12.9722.95±10.613.32±1.75t值62.7247.0944.5145.705.69p值0.0010.0010.0010.0010.001注：与对照组相比，P值均0.01,表2.两组中剧毒类AOPP阿托品、氯磷定应用时间及总用量比较组别阿托品应用时间（h）阿托品总用量（g）氯磷定应用时间（h）氯磷定总用量（g）住院天数（d）对照组1