42TetracyclinesChloramphenicols

Chapter42Tetracyclines&Chloramphenicols四环素类和氯霉素类抗生素这类药物对G+菌、G-菌、立克次体、支原体、衣原体均有抑制作用，故称为广谱抗生素（broad-spectrumantibiotics）§1.四环素类Tetracyclines天然四环素四环素、土霉素、金霉素半合成四环素多西环素、米诺环素四环素抗菌作用及其机制四环素类主要与细菌核糖体30s亚基在A位上特异性结合，抑制肽链的延长和细菌蛋白质的合成四环素还可引起细菌细胞膜通透性的改变，使细菌体内重要成分外漏，影响DNA的复制。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对革兰阳性菌，药物进入胞浆内的转运机制尚不明确进入细胞的方式四环素、氯霉素抗菌作用机制耐药性产生机制1.促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强2.降低外膜的通透性，阻碍四环素药物进入菌体内。3.细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度下降。4.细菌产生灭活酶常用四环素类抗生素四环素tetracycline多西环素doxycycline米诺环素minocycline抗菌特点抗菌谱广，属快速抑菌药G+G-均有效:但对G+不如青霉素和头孢霉素;G-不如链霉素和氯霉素。对支原体、衣原体、螺旋体、放线菌、阿米巴原虫均有效对伤寒杆菌、病毒、真菌、铜绿假单胞菌、结核杆菌无效体内过程口服吸收不完全分布广泛，可沉淀在新形成的牙齿和骨骼中口服药物从肾脏排泄，用于泌尿道感染，其中碱化尿液，可促进排泄。吸收有限量：每次口服多于0.5g并不增加血药浓度，只是增加从粪便中的排出量促进吸收因素：酸性药物阻碍吸收因素：食物、碱性药物、H2受体阻断剂、抗酸药及一些金属离子（Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+）因食物可阻碍其吸收，宜空腹服用。临床应用立克次体、支原体、衣原体引起的感染：首选。G-性杆菌感染性疾病：百日咳杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌引起的泌尿道和消化道感染均有效。G+菌引起的感染：作用不如青霉素，但作用方便，可用于对青霉素过敏和耐药者。肠内阿米巴病有效：（肠外无效）抑制肠内阿米巴菌不良反应1.消化道反应2.肝损害3.肾损害4.影响牙齿、骨骼发育5.局部刺激6.过敏反应7.菌群失调可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻外，饭后服用可减轻症状，但影响药物吸收出现恶心、呕吐、黄疸、转氨酶升高、呕血、便血等，重者可昏迷而亡。在超大剂量应用时发生。对肾功能不全者可加重肾损害，导致血尿素和肌酐升高。•四环素可沉积于牙齿、骨骼中，造成牙齿黄染，影响婴幼儿正常骨骼发育。•孕妇、8岁以下儿童禁用。•其盐酸盐刺激性强，故不宜肌注。•静脉滴注宜用低浓度（0.1%）缓慢滴注。主要是皮疹、荨麻疹、要热、光敏性皮炎、哮喘及其他皮肤变化。较为多见：•常见白假丝酵母菌和其他耐药菌所致真菌感染。•也可发生伪膜性肠炎。二重感染定义：长期使用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，由原来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染。多见老人、幼儿、体质弱、抵抗↓、合用激素、抗代谢药、抗肿瘤药的病人分类：真菌感染：抗真菌药物伪膜性肠炎：万古霉素或甲硝唑多西环素强力霉素1.常用其盐酸盐，抗菌谱同四环素。2.主用耐四环素的作用3.适用于肾外感染伴肾衰竭以及胆道系统感染者。4.胃肠道刺激症状常见，饭后服药可减轻。肾功能不全者也可用，但对肾功能重度不足者应慎用米诺环素抗菌谱与四环素相似，具有高效、长效的特点，是四环素类中抗菌作用最强的。口服吸收迅速、完全，食物对其吸收几无影响。可用于青春痘和性病的治疗不良反应与四环素相似。可致前庭功能失调，停药可恢复。四环素类的合理应用1.首选用于立克次体、衣原体、支原体感染2.米诺环素可用于青春痘和性病3.儿童、孕、乳期妇女禁用4.勿与奶制品、铁、镁盐、NaHCO3、Al(OH)3合用5.发生二重感染及时停药6.治疗尿路感染同服VitC酸化尿液，提高疗效四环素类的特点1.快速抑菌剂2.广谱3.各药口服吸收率差别很大4.渗透性好5.不良反应主要与细菌核糖体30s亚基在A位上特异性结合，抑制肽链的延长和细菌蛋白质的合成；此外还可引起细菌细胞膜通透性的改变，使细菌体内重要成分外漏，影响DNA的复制。高浓度时对某些细菌有杀灭作用。•除常见G+菌、G-菌外，对支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、阿米巴原虫均有抑制作用。米诺环素（100％）多西环素四环素、土霉素、去甲金霉素（60～80％）金霉素（25～30％）•米诺环素亲脂性最强，在脑脊液中浓度高于其他四环素类药物。•胃肠道反应•钙化作用•局部刺激•二重感染•变态反应•肝脏损害§2.氯霉素类Chloramphenicols氯霉素Chloromycetin甲砜霉素Thiamphenicol氯霉素类的特点1.广谱抑菌药2.对G-作用比对G+强3.体内分布广4.由于有对骨髓的抑制作用，现已少用体内过程口服吸收良好在组织和体液（包括脑脊液）分布良好，脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的30～50％，脑膜有炎症时可达80％以上。在肝脏中约90％与葡萄糖醛酸酶结合，约10％以活性形与其代谢物一起经肾脏排出。氯霉素抗菌作用为广谱抑菌剂对流感杆菌、脑膜炎链球菌在低浓度时即具强大杀菌作用。对支原体、衣原体、立克次体等有抑制作用对结核杆菌、真菌、病毒无效。抗菌机制和耐药性抗菌：主要与细菌核糖体的50s亚基的肽酰转移酶结合，抑制肽链的延长，从而抑制细菌蛋白质的合成耐药：耐药基因通过水平转移在细菌间转移，但耐药性产生较慢。氯霉素临床应用1．耐药菌诱发的严重感染2．伤寒3.立克次体感染4.与抗菌药联合治疗腹腔感染。5．眼科的局部用药：细菌性眼科感染，如眼内感染或全眼球感染（氯霉素能在房水和晶体内达有效浓度）氯霉素不良反应1.血液系统毒性（骨髓抑制）可逆性血细胞减少：与剂量有关的贫血，每日剂量大于4g，疗程长，血药浓度高于20mg·L-1者易发生，及时停药可恢复再障：与用药量、疗程无关，可能是一种特异质反应2.灰婴综合征大剂量使用氯霉素可致早产儿和新生儿药物中毒，引起呕吐、腹胀、皮肤苍白、体温过低、循环衰竭等，严重者可于2～3d内死亡系由于患儿肝脏代谢氯霉素的功能未发育完全，早产儿和新生儿缺乏（葡萄糖醛基转移酶）使血药浓度过高所致。因此早产儿、新生儿不宜使用本品，儿童使用需监测血药浓度。3.其它反应：胃肠道症状：恶心、呕吐、腹泻过敏反应：偶有皮疹、药热神经系统反应：可引起失眠、幻听、幻视，停药后多可恢复正常；偶致可逆性视神经炎、末梢神经炎等溶血性贫血和二重感染检测血象药物的相互作用:氯霉素能够抑制肝药酶的活性，减少华法林、甲苯磺丁脲、苯妥英、和氯磺丙脲等药物的代谢，使其血药浓度升高，造成中毒。合用时应监测凝血酶原时间及血糖。使用利福平或长期使用苯巴比妥则促进氯霉素的代谢，降低后者的疗效。其它:肝肾功能减退、葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者、婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎用使用注意事项甲砜霉素(thiamphenicol)水溶性高而稳定血药浓度比氯霉素高持久在肝内不于葡萄糖醛酸结合抗菌作用同氯霉素免疫抑制作用不良反应：可逆性血细胞减少