10第十章 激素类药物

第十章激素类药物学习要求授课内容学习小结重点难点激素（hormone）是由高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌的化学信息物质，通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。本章介绍的激素类药物包括甾体激素和胰岛素，包括天然激素和人工合成激素。学习要求掌握甾体激素的结构特点和分类；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；掌握典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构、理化性质及临床用途；熟悉甾体激素的命名原则；熟悉枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可的松的结构、理化性质及临床用途；了解雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及降糖药物的发展；了解降血糖药物的作用特点；了解甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构、理化性质及临床用途。重点难点知识重点：甾体激素的结构特点和分类；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。知识难点：甾体激素的结构特点和分类；甾体激素药物间的化学区分。授课内容第一节甾体激素概述雌激素及抗雌激素雄激素和蛋白同化激素孕激素及抗孕激素肾上腺皮质激素第二节胰岛素及口服降血糖药胰岛素口服降血糖药第一节甾体激素甾体激素（steroidalhormones），是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，按药理作用，可分为:性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要作用。一、概述掌握甾体药物的基本骨架ABCD1234567891011121317161514环戊烷并多氢菲的母核，其中A环、B环、C环为六元环，D环为五元环。ααα1819βαβββ甾核四个环中共有6个手性碳，但由于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定的全反式的刚性甾核而存在。雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5根据其化学结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。甾体化合物命名规则：①用β-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；用α-表示取代基处于环下方，用虚线连接。②用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。③双键的位次可用阿拉伯数字表示，亦可用“Δ”来表示。12345678910111213141516171234567891011121314151617Δ1，4Δ1，5（10）二、雌激素及抗雌激素雌激素（estrogens）是最早发现的甾体激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。天然雌激素有雌二醇(estradiol)雌酮(estrone)雌三醇(estriol)雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是100∶10∶3。三种天然雌激素在体内可相互转化：OHHOHOOOHHOOHHOOHO雌二醇脱氢酶雌二醇脱氢酶16α-羟化酶16α-羟化酶雌二醇雌酮雌三醇16α-羟化酶16α-羟化酶结构特点：以雌甾烷为母核A环芳构化3，17β-二醇雌二醇HOHHHHCOHH3雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作用时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。对雌激素的改造，不以增强药效为目的。而是：延效和口服延效：3和/或17位酯化和醚化前药原理OHOOHOO苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇CH3O口服：17α引入乙炔基延效、口服：炔雌醚雌激素在动物体内含量较少，天然来源非常有限，从Δ4-3-酮型甾体转化为芳香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来源困难。因此研究雌激素类药物的另一个方向就是：寻找结构简单、制备方便的代用品一些非甾体雌激素结构类型：雌激素结构活性的基本要求Schueler（1946年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团（—OH、=O、—NH等）之间的距离应在1.45nm，分子宽度应为0.388nm。0.72nm1.45nmH3CCH3HOOH己烯雌酚结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效2.酚羟基酸性在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了三苯乙烯类化合物氯米芬(clomifen)，它与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药物中他莫昔芬(tamoxifen)因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。抗雌激素ClONCH3CH3ONCH3CH3H3C氯米芬他莫昔芬典型药物HOHHHHCOHH3雌二醇estradiol化学名为雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇。【性质】1.为白色结晶性粉末，不溶于水。2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。雌二醇CH3H3CHOOH己烯雌酚diethlstilbestrol化学名为（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。【性质】1.为白色结晶性粉末。2.本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），加水稀释后，颜色即消失。3.本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。【用途】本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。己烯雌酚枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate化学名为（Z）-N，N-二甲基-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基]-乙胺枸橼酸盐。ONH3CCH3CH3，OHOOHHOOOHO·【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品与醋酐-吡啶（1∶5）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色。【用途】本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。枸橼酸他莫昔芬三、雄激素和蛋白同化激素雄激素(androgens)主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用。同时，还具有蛋白同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增长，体重增加。1931年，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮(androsterone)。1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(testosterone)，活性为雄素酮的6~10倍。HOOOO雄素酮睾酮睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，因此口服无效；雄性激素作用强，蛋白通化作用弱，不良反应较大。针对这些缺点，对睾酮进行一系列的改造。为了延长作用时间，将其17β-羟基酯化OOOOOCH3O丙酸睾酮苯乙酸睾酮在17α-位引入甲基，增加空间位阻，使17β-羟基较难被代谢，稳定性增加，可以口服使用。OH3CHH3COHHHCH3甲睾酮将雄性激素10-位上的角甲基去掉，蛋白同化作用变化不大，但雄性激素活性大大降低。OHHH3COHHHO苯丙酸诺龙对A环进行改造，2-位引入取代基或者4-位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素。OOHOHCH3HOCH3NNH羟甲烯龙司坦唑醇典型药物甲睾酮Methyltestosterone化学名为17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。OH3CHH3COHHHCH3【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。【用途】能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。甲睾酮苯丙酸诺龙NandrolonePhenylpropionate化学名为17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。OHHH3COHHHO【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为182℃，熔融同时分解。【用途】本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。苯丙酸诺龙四、孕激素及抗孕激素孕激素（progestins）可促进子宫内膜腺体的增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。抗孕激素（antiprogestins）指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重要药物。（一）孕激素1903年，科学家首先发现，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终止。1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现了其维持妊娠的作用。在寻找口服雄激素过程中，在睾酮17α-位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强15倍。将炔孕酮C19甲基去掉得到炔诺酮，活性比炔孕酮更高。后来又合成了一系列睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。OOHOOHCCHCCH炔孕酮炔诺酮黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药，因此，获得可口服的长效孕激素，就成了结构改造的主要目的。17α-羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将17α-羟基酯化，得到的化合物口服有活性。甲基占据6α-位得到6α-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于19-角甲基位阻的关系，使6位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。OCH3OOOCH3CH3OCH3OOOCH3CH3OCH3OOOCH3Cl醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮典型药物黄体酮Progesterone化学名为孕甾-4-烯-3，20-二酮H3COH3CCH3OHHHH【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。3.本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。【用途】本品具有保胎作用，常用于先兆流产、习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。黄体酮炔诺酮Norethindrone化学名为17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮OOHCCH【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。【用途】本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。炔诺酮（二）抗孕激素1982年，报道了第一个抗孕激素米非司酮，它能干扰早孕并终止妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮质激素活性较低。OOHNCCCH3米非司酮Mifepristone化学名为11β-（4-二甲氨基）-17β-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。五、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（adrenocorticoids）是肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。早在19世纪中叶，人们已发现Addison’s病与肾上腺皮质功能有关。1972年，科学家用肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。皮质酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，称为盐皮质激素；可的松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，称为糖皮质激素。OOHOHOOOOHOHHOOOOHHOOOHCOOHHOO可的松氢化可的松皮质酮醛固酮天然糖皮质激素存在许多不足，如稳定性差、作用时间短、仍有一定的影响水盐代谢的作用等缺点。通过其结构修饰，得到了一些专一性好、副作用小的药物。C-21位的修饰——成酯氢化可的松分子中有三个羟基，但只有C-21位羟基易被酯化。C-11位羟基因为C-13位及C-18位角甲基空间位阻，C-17羟基因为侧链的空间位阻，均不能形成酯。OOHOHCH3OHCH3O氢化可的松的空间位阻将氢化可的松的C-21位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时间延长。C-1位的修饰——脱氢将可的松和氢化可的松脱氢，在C1-2位形成双键，分别得到泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。OHOOOO