11-7肾素-血管紧张素系统药理利尿药

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin–angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)肾素-血管紧张素系统药理肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACEAT2受体肾素缓激肽失活激肽原AT1受体糜酶旁路1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体作用NOPGI2RAAS抑制药血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT2受体肾素AT1受体糜酶旁路1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体作用ACE缓激肽失活激肽原NOPGI2ACEI化学结构与分类(1)含巯基—SH：卡托普利(2)含羧基—COOH：依那普利、雷米普利等(3)含磷酸基POO—：福辛普利前药prodrug:依那普利、福辛普利卡托普利SCH2CHCOHZn++NCHCO+ACEI基本药理作用①阻止AngⅡ形成及其作用②保存缓激肽活性：NO、PGI2③保护血管内皮细胞④抗心肌缺血与心肌保护作用：含-SH抗氧自由基，缓激肽⑤增敏胰岛素受体ACEI临床应用(1).高血压：适用于各型高血压（RAS活性高的特别有效），降压时不伴有反射性心率加快；长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；防止和逆转高血压患者心血管病理性重构；高血压伴心衰、糖尿病、肾病，ACEI为首选。(2).充血性心力衰竭与心肌梗死：降低死亡率改善预后。(3).糖尿病性肾病和其它肾病ACEI不良反应首剂低血压咳嗽：无痰干咳、支气管痉挛—肺中缓激肽蓄积高血钾—醛固酮减少低血糖—胰岛素受体增敏肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化所致双肾肾血管病者—舒张出球小动脉妊娠与哺乳：致畸、胎儿发育不良、死胎；乳汁分泌血管神经性水肿：面部、喉头，罕见但致命—缓激肽青霉胺样反应：含-SH基团，味觉障碍、皮疹、白细胞减少卡托普利captopril药理作用：含—SH基团；降压起效快，效果与患者RAS活性有关；有自由基清除作用。体内过程：口服吸收好，餐前1h服用。临床应用：高血压，充血性心力衰竭；心肌梗死；糖尿病性肾病。不良反应：咳嗽；青霉胺样反应。双肾动脉狭窄，孕妇禁用。其它常用药物依那普利enalapril：含—COOH羧基，前药—依那普利酸，作用强、起效慢、作用维持时间长(24h,1次/d)。赖诺普利lisinopril：作用强、持久(t1/230h,1/d)，肾功能减退、老人和心衰者减量。其它常用药物贝那普利benazepril：前药—贝那普利酸，作用强、持久(1次/d)，血浆消除呈双相：初期t1/23h,末期t1/224h福辛普利fosinopril：含POO—磷酸基，前药-福辛普利酸，心脑分布多、肾脏分布少，肝肾双通道排泄,单纯肝、肾功能减退不易引起蓄积中毒。AT1受体拮抗药在受体水平阻断RAS，与ACEI作用相似，作用专一血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用AT1受体拮抗药氯沙坦losartan：和代谢物EXP-3174有效阻断AngⅡ与AT1受体结合，扩血管，降低外周阻力及血容量，血压下降；抑制心血管重构。缬沙坦valsartan：强、降压24h，逆转心血管重构。厄贝沙坦irbesartan：强效、长效坎地沙坦candesartan:强效、长效、选择性高利尿药(diuretics)作用于肾脏(肾小管)，增加电解质和水的排出，使尿量增多，产生利尿作用。用于治疗各种水肿及某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高钙血症、尿崩症、加速毒物的排泄等。利尿药(diuretics)分类：按利尿部位，5类碳酸酐酶抑制药：近曲小管，利尿作用弱，乙酰唑胺渗透性利尿药：髓袢及肾小管其他部位，甘露醇袢（高效）利尿药：髓袢升支粗段皮质部和髓质部Na+-K+-2Cl-同向转运子，利尿作用强，呋塞米利尿药(diuretics)噻嗪类及类噻嗪类（中效）利尿药：远曲小管近端Na+-Cl-同向转运子，氯噻嗪、氢氯噻嗪等保钾（低效）利尿药：远曲小管及集合管，利尿作用弱，K+排出减少，螺内酯、氨苯蝶定、阿米洛利等；CA抑制药乙酰唑胺袢利尿药呋塞米噻嗪类氢氯噻嗪保钾利尿药螺内酯利尿药生理学基础尿液的形成过程*肾小球滤过*肾小管、集合管的再吸收*肾小管、集合管的分泌肾小球滤过正常人原尿量180L/日终尿量1～2L/日，99%原尿被肾小管重吸收，球-管平衡利尿药生理学基础近曲小管通过Na+-H+交换子和Na+-K+-ATP酶再吸收原尿中65%的Na+。抑制碳酸酐酶（CA）使H+生成减少，Na+-H+交换减少，利尿作用弱，低效能利尿药.利尿药生理学基础髓袢升支粗段髓质和皮质部再吸收原尿中约35%的Na+，依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共转运子，袢（高效）利尿药的作用部位细胞内的K+扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正电压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收。作用于髓绊升支粗段药物，增加NaCl、Mg2+、Ca2+排出。利尿药生理学基础利尿药生理学基础髓袢升支粗段髓质和皮质部此段对水不通透，随着NaCl的再吸收，原尿渗透压逐渐降低－稀释功能转运到髓质间液中的NaCl与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时，在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收－浓缩功能袢利尿药：利尿作用强大，等渗尿利尿药生理学基础远曲小管近端远曲小管近端再吸收原尿10%Na+，通过Na+-Cl-共同转运子。噻嗪类（中效）利尿药作用部位利尿药生理学基础远曲小管远端和集合管远曲小管远端和集合管再吸收原尿5%Na+，通过Na+通道和K+通道，重吸收Na+和排出K+——醛固酮调节（保钠排钾），保钾利尿药作用部位抗利尿激素（ADH，vasopressin）：AQP2水通道水通道（waterchannel）蛋白水孔蛋白（aquaporin,AQP）第一个水通道分子克隆由PeterAgre1991年完成，2003年获诺贝尔化学奖）分布：肾、汗腺、脑脉络膜丛、唾液腺、肺支气管、生殖系统、眼前房利尿药生理学基础AQPs：10种亚型AQP1：近曲小管和髓袢降支细段上皮细胞顶质膜AQP2：集合管上皮细胞功能的异常—肾源性尿崩症重吸收水机制：cAMP依赖的囊泡转运机制利尿药生理学基础ThefunctionofvassopressinonwatertransportationinthecollectionductbyAQPwaterchannels.袢利尿药袢利尿药loopdiuretics，又称高效能利尿药，作用快而强大。呋塞米(furosemide,速尿)布美他尼(bumetanide)依他尼酸(etcrynicacid，利尿酸)ClNHCOOHH2NO2SCH2O药理作用①利尿作用②扩张血管呋塞米furosemide临床应用：①急性肺水肿、脑水肿②其它严重水肿③急、慢性肾衰④高钙血症⑤加速毒物排泄呋塞米furosemide药理作用①利尿：使肾小管对Na+重吸收降低约20%大剂量：成人尿量明显增加，排尿30-40ml/min升支粗段管腔Na+2Cl-Ca2+ATPNa+K+K+K+Mg2+K+(+)K+Cl-呋塞米furosemide①利尿：髓袢升支粗段尿中呋塞米→（-）Na+-K+-2Cl-共转运子→Na+K+Cl-Ca2+Mg2+大剂量（-）CA→HCO3-等渗尿呋塞米furosemide药理作用②扩张血管：促进前列腺素合成、降低血管对缩血管物质反应性（AngⅡ、NA）、动脉钾通道开放等有关。扩容量血管V→回心血量减少→左室充盈压↓→肺淤血、水肿减轻扩肾血管→肾血流↑、肾小球滤过↑呋塞米furosemide体内过程：吸收迅速，口服30min，静滴5min生效，2小时达峰，近曲小管有机酸分泌机制或肾小球滤过，原形从尿排出。t½1h，肾功不全可延长10h。呋塞米furosemide临床应用：①急性肺水肿、脑水肿②其它严重水肿③急、慢性肾衰④高钙血症⑤加速毒物排泄呋塞米furosemide临床应用：①急性肺水肿、脑水肿扩张静脉→回心血量↓→肺水肿减轻利尿→血容量及细胞外液↓→回心血量↓→血液浓缩→血浆渗透压↑→减轻脑水肿（尤其适用于脑水肿合并左心衰）②其它严重水肿：其他利尿药无效的严重的心、肝、肾性水肿呋塞米furosemide临床应用：③急、慢性肾衰：急性肾衰：呋塞米→强大利尿→冲刷肾小管、稀释毒物→减少肾小管萎缩坏死，但不延缓肾衰进程慢性肾衰：利尿；扩肾血管④高钙血症：呋塞米→Ca2+重吸收↓→尿Ca2+排出↑→血钙↓呋塞米furosemide临床应用：⑤加速毒物排泄：结合输液，增加尿量，用于经肾脏排泄的药物中毒抢救，如长效巴比妥类，水杨酸类、溴剂、氟化物、碘化物等。呋塞米furosemide不良反应：①水电解质紊乱：低血容量，低血钠，低钾血症，低氯性碱中毒。低钾增加强心苷的心脏毒性，晚期肝硬化患者易诱发肝昏迷，注意补钾或合用留钾利尿药。呋塞米furosemide不良反应：②耳毒性：耳鸣、听力减弱、耳聋，剂量依赖性。与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变有关。肾功能不全或合用其他耳毒性药物时易发生。耳毒性大小：依他尼酸呋塞米布美他尼（永久性耳聋）听力缺陷及急性肾衰选用布美他尼呋塞米furosemide不良反应：③高尿酸血症；呋噻米→利尿→细胞外液容积减少→近曲小管对尿酸盐重吸收增加。呋噻米与尿酸竞争有机酸排泄途径→尿酸排出减少→高尿酸血症而诱发痛风呋塞米furosemide不良反应：④其他：高血糖；高血脂（LDL-C↑,TG↑,HDL-C↓）；胃肠反应（恶心、呕吐、胃肠出血）；过敏反应：（皮疹、嗜酸性粒细胞增多、间质性肾炎），停药可恢复，对含磺胺类结构药物过敏噻嗪类利尿药噻嗪类（thiazides）：中效能利尿药，利尿作用温和、持久氢氯噻嗪hydrochlorothiazide氯噻嗪chlorothiazide氯噻酮chlortalidon吲哒帕胺indapamide美托拉宗metolazone噻嗪类利尿药药理作用①利尿作用②抗利尿③降血压临床应用：①水肿②高血压病③其他：尿崩症、肾结石噻嗪类利尿药药理作用①利尿作用：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运子Ca2+远曲小管近端管腔Na+Cl-Na+Ca2+RPTHATPNa+K+（+）（+）噻嗪类利尿药①利尿：远曲小管近端尿中噻嗪类→（-）Na+-Cl-共转运子→Na+Cl-（+）K+-Na+交换→K+（-）CA→HCO3-Na+↓→（+）基质膜Na+-Ca2+交换→Ca2+重吸收↑→尿Ca2+噻嗪类利尿药药理作用②抗利尿作用明显减少尿崩症病人尿量，减轻口渴症状。噻嗪类→排Na+→降低血浆渗透压→口渴感减轻，机制不明噻嗪类利尿药药理作用③降压作用早期：利尿→减少血容量和心输出量长期：扩血管→外周阻力扩血管作用与前列腺素合成增加，持续低钠、低细胞外液量有关。血管平滑肌Na+浓度降低可能导致Ca2+↓，降低血管对缩血管物质反应性下降噻嗪类利尿药体内过程：脂溶性高，口服吸收好，1-2h起效，4-6h达峰，肾小管有机酸分泌机制消除。与尿酸竞争排泄，使尿酸排出减少。噻嗪类利尿药临床应用：①水肿：轻、中度心源性水肿；轻度肾性水肿；肝性水肿合用保钾利尿药或补钾防止低血钾诱发肝昏迷。②高血压病：一线抗高血压药，可与其他降压药合用以减少用量、增强疗效，减少不良反应。噻嗪类利尿药临床应用：③其他：尿崩症、高尿钙伴肾结石等。不良反应：①电解质紊乱：低血钠、低血钾、低血镁、低氯性碱中毒等②高尿酸血症：痛风者慎用噻嗪类利尿药不良反应：③糖脂代谢变化：高血糖：抑制胰岛素分泌、减少葡萄糖利用高血脂：胆固醇和LDL-C增加④过敏反应含磺胺结构，皮疹、皮炎、溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎等保钾利尿药保钾利尿药（potassiumsparingdiuretics）低效利