高尿酸血症

高尿酸血症诊治进展上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科李晓高尿酸血症(Hyperuricemia)定义：血尿酸水平男性416umol/L(7.0mg/dl)女性357umol/L(6.0mg/dl)绝经后女性达男性水平尿酸1mg/dl=59.48umol/l发病高峰年龄：男40~50y；女＞60y性别：男：女＝7~20：1地理分布：世界范围内发病遗传相关性：遗传性酶异常/遗传性尿酸排泄障碍环境因素：饮食习惯，药物影响概况ExpGerontol,2008,43(4):347-5220.9%16.6%14.4%12.6%12.0%11.1%7.2%2.2%52.9%高尿酸,9.8%痛风,4.8%0%20%40%60%高血压CVD高胆固醇中心性肥胖贫血DM高甘油三酯高尿酸CVA痛风肾结石中华肾脏病杂志，2008瑞金医院肾脏内科资料上海城市社区人群疾病发生率上海市长宁区江苏街道常住居民2554例肾内科门诊患者主要伴发/并发疾病number64(3.5%)68(3.7%)169(9.3%)217(11.9%)301(16.5%)476(26.0%)550(30.1%)922(50.4%)1828(100%)0400800120016002000TotalHypertensionHyperlipidemiaHyperuricemiaHyperglycemiaAnemiaCVDCVATumorcomorbiditiesTotalHypertensionHyperlipidemiaHyperuricemiaHyperglycemiaAnemiaCVDCVATumor瑞金医院肾脏内科资料2004年10月~12月1828例，男/女：661/1167例肾脏科住院CKD患者血尿酸水平2006年，多中心，肾内科住院患者1806例高尿酸血症，占48.0%(865/1806例)其中：男性416例，占男性患者总数的46.0%；女性449例，占女性患者总数的50.1%；p值0.05瑞金医院肾脏内科资料0100200300400500600CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期CKD1期VsCKD2期p0.001；CKD2期VsCKD3期p0.001；CKD3期VsCKD4期p=0.005肾脏科住院CKD患者瑞金医院肾脏内科资料随CKD进展，血尿酸水平逐渐增高！瑞金医院肾脏内科资料高尿酸血症-CKD的高危因素国家年代人群例数患病率危险因素广州2006≥20岁212810.1%年龄、高血压、糖尿病北京2005≥40岁1392513%高尿酸血症、MAU、年龄、高胆固醇血症、性别上海2006≥18岁2,55411.8%高尿酸血症、肾结石、贫血、文盲、糖尿病、绝经妇女、腹型肥胖、高血压、年龄全国200556~77岁3,51324.8%年龄、绝经妇女、糖尿病、高血压、吸烟病因和发病机制高尿酸血症形成原因：嘌呤代谢紊乱使尿酸产生过多（10%）肾脏排泄尿酸减少（90%）尿酸的排泄过程外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约800mg)2/31/3临床表现无症状高尿酸血症–临床上无典型的痛风性关节炎表现–血尿酸416umol/L，无肾脏损害急性痛风性关节炎痛风石及慢性关节炎高尿酸性肾病血尿酸水平与痛风发病率血尿酸（mg/dl）痛风年发病率（%）6.00.86.0~6.90.97.0~7.94.08.0~8.98.49.0~9.943.210.070.2急性痛风性关节炎起病急骤，首次发作多在半夜常侵犯第一蹠趾关节，红肿热痛、运动受限可伴发热、白细胞增多、血沉快等感染征象持续约3~20日，症状逐渐消失，关节肿退，功能恢复，进入痛风间歇期呈周期性发作模式急性痛风性关节炎:关节红肿急性痛风性关节炎：关节肿胀急性痛风性关节炎促发因素酗酒劳累过度过冷局部外伤激动进食富含嘌呤的食物痛风石及慢性关节病变尿酸钠在血中的溶解点为6-7mg/dl，pH7时可溶性为pH5时的20倍针样锐利的尿酸钠结晶，沉积于组织引起慢性异物反应——多核的异体肉芽肿痛风石出现的部位按频率依次为耳轮、手、足、肘、膝、眼睑、鼻唇沟皮下较大的痛风石导致关节畸形、关节纤维化痛风石慢性痛风性关节炎：关节畸形高尿酸性肾病尿酸盐性肾脏病尿酸性肾结石急性高尿酸性肾病定义：指尿酸盐在血中浓度过饱和时沉淀于肾组织引起的肾脏损害尿酸盐性肾脏病起病隐匿平均发病年龄55岁，男女之比20：1，女性多于绝经期后发病以肾间质病变为主尿酸盐性肾脏病早期表现有镜下血尿或轻度间歇性蛋白尿，以小分子蛋白尿为主，可有反复尿感、白细胞尿后期出现尿浓缩功能受损，夜尿增多，GFR下降，进入终末期肾衰尿酸性肾结石尿酸是弱酸（pK5.75）尿pH=6.7591%呈尿酸盐形式存在尿pH=4.7591%以尿酸形式存在尿酸的溶解度较尿酸盐低当pH↓，大量以尿酸形式存在时，就出现尿酸的过饱和，高有机质核心存在即可形成结石尿酸性肾结石尿酸结石沉积于肾小管间质部位——血尿阻塞输尿管——肾绞痛梗阻尿路——继发性尿路感染形成尿酸结石的三个主要危险因素高尿酸血症酸性尿脱水尿浓缩急性高尿酸性肾病骨髓增生性疾病、肿瘤化放疗期大量细胞破坏，核酸分解，化疗药物阻滞回收利用途径，形成极高的尿酸血症持续癫痫发作引起缺血性肌细胞损伤导致高尿酸酒精中毒等引起高乳酸血症及DM酮症酸中毒在近曲管竞争抑制尿酸分泌而引起血尿酸急剧升高急性高尿酸性肾病大量尿酸结晶在集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积阻塞双侧输尿管发生阻塞性肾病使尿液突然减少发生少尿型急性肾功能衰竭实验室检查血尿酸测定急性发作期绝大多数病人血清尿酸含量升高，通常采用尿酸酶法测定男性416mmol/L（7mg/dL），女性357mmol/L（6mg/dL）具有诊断价值。实验室检查尿尿酸含量测定低嘌呤饮食5天后，24小时尿尿酸排泄量＞600mg为尿酸生成过多型（约占10%）＜600mg提示尿酸排泄减少型（约占90%）正常成人男性600mg/24h（3.54mmol/L）诊断要点痛风性关节炎伴肾损害有少至中等量蛋白尿，镜下或肉眼血尿，高血压及水肿，尿浓缩功能减退肾活检提示肾小管间质病变原发性高尿酸性肾病的诊断确立防治尽快纠正急性关节炎发作，纠正高尿酸血症是防治高尿酸性肾病的关键本病的防治主要包括关节炎防治和肾病的防治二个环节(－)痛风性关节炎急性发作期治疗患肢抬高使关节休息尽早予非甾体类抗炎药、秋水仙碱治疗不开始使用降低血尿酸的药物，因组织中尿酸盐外移可引起痛风再发非甾体抗炎药（NSAIDs）机制：抑制环氧化酶（COX)活性阻止前列腺素的合成而起到抗炎止痛作用COX-1催化合成的前列腺素为生理性COX-2催化合成的前列腺素为炎性介质副作用：胃肠反应、影响肾血流、阻止血栓素生成使PLT聚集功能减退、肝损、皮疹常用NSAIDs吲哚美辛（Indomethacin)25mgtidpo芬必得(Ibuprofen缓释胶囊)300mgbidpo双氯芬酸（Diclofenac扶他林）50-150mg/d美洛昔康（Meloxican莫比可）7.5mg/dCOX-2抑制剂依托考昔（etoricoxib安康信）120mg/dCOX-2抑制剂秋水仙碱（Colchicine）微管毒素，有特效抑制C5a和白三烯B4，抑制多形白细胞的趋化性、增殖和吞噬尿酸盐晶体，抑制溶酶体和乳酸释放，减少尿酸盐析出服用方法首次剂量1mg，以后每1～2小时0.5mg，症状在6~12小时内减轻，24~48小时内控制低剂量（如0.5mgBid）对部分患者有效，不良反应明显减少，但起效较慢24小时总量6mg，有肾功能减退者不宜超过3mg副作用毒性与剂量有关胃肠道反应骨髓抑制脱发肝细胞坏死精神抑郁上行性麻痹呼吸抑制肾功能损害糖皮质激素不能耐受NSAIDs、秋水仙碱或肾功能不全者强的松20~30mg分3次口服能迅速缓解痛风急性发作，停药后易出现反跳严重的痛风性关节炎可予关节腔内直接注射曲安萘德5~20mg（二）慢性高尿酸性肾病的防治一般治疗饮食调节、多饮水、碱化尿液降低尿酸药物的应用大量饮水每日饮水量2－3L，保证尿量达2L以上睡前多饮水，避免夜间尿液浓缩尿液稀释可延缓结石的增长速度，有助于结石的排出碱化尿液是防治尿酸结石的重要措施使尿PH达6.5-6.8(PH7钙盐易沉积）常用碳酸氢钠（SB）3~6g/d尿酸性肾病的饮食治疗各类食物嘌呤含量表（每百克）第一类（0~15mg）第二类（15~150mg）第三类（150mg）蔬菜水果蜂蜜糖甜点鱼卵鱼精鱼子酱蛋类果酱乳酪奶油脱脂奶面筋核果面条米饭菠菜花生腰果豆豌豆扁豆麦片麦芽海产鱼类鸡肉鸭肉鸽肉猪牛羊肉肉汁肉精浓汁汤内脏香肠火腿龙虾沙丁鱼小鱼干猪脑芦笋香菇使用降尿酸药物的指征：急性痛风复发、多关节受累、痛风石出现、慢性痛风石性关节炎或受累关节出现影像学改变、并发尿酸性肾石病等治疗目标：使血尿酸6mg/dl，以减少或清除体内沉积的MSU晶体降低尿酸药物的应用降低尿酸药物的应用尿酸合成抑制剂尿酸促排药应在急性发作平熄至少2周后，小剂量开始逐渐加量尿酸合成抑制剂别嘌呤醇（Allopurinol）竞争性抑制黄嘌呤酶而减少嘌呤的合成，使尿酸生成减少，抑制痛风石本药半衰期长（28小时），对肾衰患者同样奏效，肾功能不全时，别嘌呤醇应适当减量别嘌呤醇（Allopurinol）剂量：100~300mg/d副作用：胃肠道刺激、腹泻、脱发、骨髓抑制、肝功能损害、急性间质性肾炎0.4%患者可有严重高敏性反应综合征伴有肾功能衰竭，肝炎和严重表皮松解坏死剥脱性皮炎尿酸促排药阻止肾小管对尿酸重吸收，增加尿酸的排泄应用指征：有痛风石或尿酸盐沉积的X线证据者经饮食控制血尿酸仍在430umol/L以上者痛风关节炎每年频繁发作者尿酸促排药Ccr20ml/min或每日尿酸排出量600mg不宜使用尿酸促排药因肾小管内尿酸浓度过高易形成尿酸结晶堵塞肾小管而加重肾病碱化尿液并保持尿量慎用于存在尿路结石者，急性尿酸性肾病禁用苯溴马隆（Benzbromarone）强有力的尿酸促排药半衰期长（12~13小时），口服1次/天显效快，给药6~8天可使血尿酸降至正常苯溴马隆（Benzbromarone）初始剂量25~50mg/d，最大剂量100mg/d副作用：偶有腹泻、胃部不适、恶心等消化系统症状；肾绞痛、皮疹、肝酶升高轻中度肾功能不全者可用，GFR20ml/min者无效新型降尿酸药（1）奥昔嘌醇（oxypurinol）–别嘌醇氧化的活性代谢产物–药物作用与疗效与别嘌醇相似，不良反应相对较少–二者存在30%左右交叉反应非布索坦（febuxostat）–非嘌呤类降尿酸药物–特异性抑制氧化型及还原型黄嘌呤氧化酶–适用于别嘌醇过敏的患者–同时在肝脏代谢和肾脏清除新型降尿酸药（2）尿酸酶（uricase）–机理：生物合成的尿酸氧化酶将尿酸进一步氧化为更易溶解的尿囊素等排出体外–重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）；聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase）–适用于重度高尿酸血症、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者新型降尿酸药（3）AII1受体拮抗剂（AIIAS）氯沙坦在AT1受体部位阻断AII1的损害作用，并能间接刺激AII2受体可能直接阻断尿酸重吸收从而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平（三）急性高尿酸性肾病的防治碱化尿液静滴5%SB，补充足够水分，可同时静注呋塞米20～40mg增加嘌呤排出量经上述处理，血尿素氮、肌酐增高显著，予以血液透析或腹膜透析（四）无症状性高尿酸血症的防治无症状高尿酸血症者每日尿尿酸排量654mmol经饮食控制仍血尿酸535umol/L有明显家族史者亦需服用别嘌呤醇治疗使血尿酸维持正常水平（五