11、新药临床试验数据管理及盲态核查(姚晨)

新药临床试验数据管理规范及盲态核查姚晨解放军总医院·军医进修学院医学统计教研室一、数据管理的目的数据管理的目的在于把得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入病例报告中，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。二、数据的产生过程研究者将任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中。监查员对CRF进行核查。数据管理员根据CRF建立录入程序数据管理员对CRF进行人工核查，并产生数据疑问表（DQF）。由监查员将DQF交研究者确认或更正。将检查后的数据由两个数据录入员独立输入。数据管理员对双份录入数据库进行核查数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告。对审核后的数据最后锁定。数据交统计分析人员进行编程分析。三、可能影响数据质量的环节病例入组：入选/排除标准偏差。随访：时间偏差。记录：记录不及时而致的记忆偏差。录入：数据录入错误处理：数据处理偏差。四、数据产生前的管理：1、相关人员与机构的审查与认定：申办者在研究准备阶段，至少应进行以下人员与机构的审查与认定工作。（1）研究者/研究机构资格与资源审查与认定（2）监查员的资格审查与认定（3）数据管理员的资格审查与认定（4）统计学专业人员资格审查与认定2、一些技术上的考虑：研究方案的设计：方案的设计应在科学性的前提下充分考虑操作性，方案应尽可能避免可能引起歧义的叙述，对相关名词应给出明确的可操作的定义，对研究过程及相关事项做出明确规定或约定。病例报告表的设计：病例报告表的设计应结构清晰，3、相关文件的准备工作：包括制定或确认研究的操作规程、数据管理规程，制定数据管理计划，建立事先的约定等4、其它准备工作：包括启动会、人员培训、工具手册等，数据录入及数据录入控制程序也可以在此阶段创建五、数据产生过程的管理1、监查：确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访须在病例报告表中予以说明。2、稽查：对研究过程可以开展稽查工作，以对其科学性、合理性、严谨性等方面做出评估，并提出指导意见和建议。3、协调会：必要时可以举行由研究相关各方共同参加的协调会，就一些共性问题进行统一协商与解决。六、数据产生后的管理1、监查：：监查员对病例报告表的记录情况进行检查，确认所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。并就发现的疑问要求研究者进行补充、更正、或做出解释。2、二次检查：数据管理员对监查员检查过的病例报告表进行二次检查，以检出监查员未发现的问题，同时发现一些事先未能预见到的问题，为后面的计算机检查补充线索。3、数据录入与核查：为了最后的分析，记录在病例报告表上的内容应转录为电子版本的数据库，为避免引入录入错误，需进行独立双份录入及核对。4、计算机程序检查：录入无误的数据需进行计算机程序检查，一方面弥补监查员与数据管理员手工检查的遗漏，另一方面进行一些难度相对较大的检查，如逻辑关系检查在手工检查阶段很难进行，可利用程序进行检查。5、数据审核：录入且检查确认无误的数据库，需交数据审核小组进行最后的数据审核，以对部分数据的处理做出决定，并对数据质量进行评估。6、稽查：对这一阶段也可视情况进行稽查，对数据管理及数据的质量进行评估。七、数据管理的信息传递为保证数据管理工作的顺利进行，最终得到高质量的研究数据，应当建立相应的机制，来保证信息能够及时而且充分地在研究相关各方之间进行传递。所有信息传递活动均应有书面载体，并均应有书面记录。没有记录的事情没有发生。若干年后，仍能将现在的工作过程还原出来，以供可能进行的检查与检讨工作参考。数据管理的所有工作均应有书面材料为据。包括：数据管理计划、数据库确认、病例报告表交接、数据确认细节描述、疑问表交接、质控检查、数据审核与锁定均应有文书为据。1、研究者与监查员之间的信息传递研究者就某些情况向监查员进行请示或说明，监查员对研究过程中出现的问题进行协调，并将情况及时向各中心通报。2、研究者与数据管理员之间的信息传递数据管理员就病例报告表中有关问题向研究者提出质询；研究者就某些情况向数据管理员进行说明，并解答数据管理员提出的问题。二者的信息交流主要以监查员为媒介间接进行。3、监查员与数据管理员之间的信息传递监查员就研究过程中出现的问题及协调结果向数据管理员进行通报，并以研究者的说明为基础，就一些问题向数据管理员做出说明。数据管理员向监查员提出数据管理所需文件的要求，并就病例报告表中的疑问向监查员提交DQF，请求解答。4、数据管理员与数据录入员之间的信息传递数据管理员就CRF的录入向录入员做出统一说明，指导其录入，并解决录入过程中遇到的技术问题；录入员就录入过程中遇到的问题向数据管理员提出质询；数据管理员依据CRF中的填写情况、研究者的说明及数据管理的约定对录入员的问题做出回答。5、数据管理员与统计分析者之间的信息传递生物统计学专业人员负责制定统计分析计划，数据管理员结合统计分析计划进行数据管理，并对生物统计学专业人员做出数据情况说明，向其提交数据管理报告。必要时数据管理员可对统计分析计划提出参考意见。6、稽查员与相关人员的信息传递稽查员作为研究外部人员，对参与研究的任何一方均可提出质询，要求解答；相关方则应做出相应解答。八、数据管理计划作为数据管理的开始，制定一份全面而详细的管理计划，将使整个数据管理过程有章可循、有据可依。数据管理计划的建立应以对研究的分析为前提，包括研究方案、病例报告表、需要使用的资源、研究的时间表，同时还需考虑申办方的一些特殊要求，如数据库结构、变量名称与格式等。数据管理计划将作为整个数据管理过程的指导性文件，之后所有过程均应按照其中定义的时间与方法进行操作。数据管理计划包括的内容1、研究的一般情况，如研究目的、研究的整体设计等。2、数据管理工作的时间表。在此时间表中，每个环节的开始与完成时间都应有所体现，同时，该时间表应与整个研究的大时间表相互协调。3、相关人员与职责。4、数据库软件的选择与数据库的创建方式，数据库的主要框架等。5、如何确认数据库。6、定义监查员应提交的数据材料，以及如何进行这些材料的移交与管理。7、如何进行数据录入与核查。8、如何进行数据确认。9、疑问表如何产生、解决与管理。10、如何进行质量检查，包括质量检查的具体质量标准。11、数据审核。12、数据锁定及移交。13、定义需存档的文件。14、数据的安全保障措施。15、其它需要特殊说明的问题，如电子数据的传递与管理、数据管理的阶段报告等。九、数据库创建与确认数据库软件（epi6epidata)病例报告表注释（annotation）数据库的确认（validation）（一）数据库软件的选择选择用于录入数据的软件选择提交进行最终统计分析数据的软件目前较流行的数据库软件：SAS、ORACLE、EPIInfo(二）病例报告表注释在正式创建数据库之前，需对病例报告表进行变量注释，即：定义数据库中将纳入的记录项目及相应的变量名称与变量类型，如：定义身高为height，类型为数值型，宽度为8，不含小数位。这一工作应由申办方与数据管理部门共同完成，以充分适应申办方对其数据库的管理要求，同时尽可能照顾数据管理部门的习惯。如病例报告表之外还有其它内容需要进入数据管理环节，则同样应对其进行注释。（三）数据库的确认数据库的建立将以以上工作为基础，依据注释、按照数据库软件的规则进行。同时还需为数据录入设计适当的录入界面。在数据库建立之后，还应对其进行确认，确认内容包括：名称是否与注释相一致、录入界面与规则是否方便录入、软件的输出结果是否与录入内容相同等。数据库确认的通常做法是，首先创建一至两份模拟的病例报告表及其它相关材料，然后按录入界面的指示将其录入数据库，然后输出数据库内容，并与原始材料进行比较，通过这一过程检验并最终确认数据库结构、录入界面乃至最终数据库的准确性与合理性。十、数据录入与核查数据录入员应进行相应的培训独立双份录入原则双份数据库的核对某些场合，单份录入结合手工核对也是可取的十一、数据确认与疑问表在基本消除了录入错误后，便可进行数据检查及确认，这一工作通常建立在详细分析病例报告表及录入指南的基础之上。首先需建立有关细节的确认计划，然后编写相应的程序，得到需确认问题的清单，以此清单为基础，必要时结合原始记录的核查，整理产生关于数据的疑问表。疑问表将由临床监查员交研究者进行核查、确认或更正，然后仍由临床监查员返回给数据管理员，根据数据确认的结果对数据库进行修改与更新。此过程循环往复，直至所有疑问均得到明确的答复。在先进的数据库软件平台上，以上过程还可得到简化，如：将可预见的问题设计到录入程序中，这样在录入的同时即可产生疑问表，这种情况在网络背景下由研究者直接录入数据时具有更加明显的优势。十二、数据编码试验过程中，一些重要的项目是以文本形式记录的，如不良事件、伴随疾病、合并用药等，为了分析时归纳与总结的方便，常需要对这些部分进行公类与编码。目前，国内在这方面比较欠缺。尽管国际上有成熟的编码系统，但国内目前尚缺乏可以正确使用这些系统的专业人员。因而，这是目前国内在数据管理方面的一项空白。十三、数据质控检查当数据确认与数据库修正工作完成后，即基本排除了数据录入错误及逻辑错误。但正如前面所述，这些工作并不能完全保证数据的准确性，进行进一步的质控检查仍然很有必要。质控检查通常以书面形式，在预先设定的质量标准指导下进行。对关键变量经常需要进行100%的核查，即：将数据库中的关键变量以记录为单位输出，与原始记录（病例报告表及疑问表）进行核对，在相当多的情况下要求关键变量100%正确。对非关键变量，通常不需进行100%核查，而是采用按一定比例抽样的方法进行抽查，对非关键变量，通常允许一定的错误率，如0.5%或0.1%等。质控检查并不仅仅是数据管理部门的任务与责任，同样也有申办方的任务与责任。临床试验数据的盲态核查盲态审核是指最后一份病历报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库数据进行的核对和评价。参加盲态审核会议人员，由主要研究者、申办者、监查员、数据管理员和生物统计专业人组成。(一)目的与任务1、对研究过程中的盲态进行审核。2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，重点在分析并决定统计分析人群。3、对数据的整体质量做出评估。4、讨论并定稿统计分析计划。5、决定是否锁定数据并揭盲，并具体执行揭盲。(二)准备工作1、数据管理员应准备一份用于会议的报告，内容至少应包括：数据管理的过程及一般情况介绍、病例入组及完成情况（含脱落受试者清单）、判断统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的问题（入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等）2、数据管理理员准备一份关键变量的清单，于会议前交相关人员进行会前审核以便更充分地发现并解决问题。3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心随试验用药下发的应急信件收回，交盲态审核用。4、主要研究者带上临床试验盲底。(三)一般程序1、全体参会人员通过对盲态及应急信件的检查对研究过程的盲态做出判断。2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数据库中存在的需要讨论解决的条目。3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、数据管理员共同就数据管理员提交的问题进行讨论并做出处理决定。4、主要研究者、申办方、统计分析人员就事先得到的数据清单中发现的其它问题提出讨论并决定。5、讨论并定稿统计分析计划。6、决定是否锁定数据并揭盲。7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。锁定后的数据交统计分析人员进行统计分析。姚晨01066937716(O)[e-mail]