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药物对皮肤系统的毒性作用第一节皮肤的形态与生理学基础皮肤的组织形态学皮肤的生理学基础药物经皮肤的吸收过程一、皮肤的组织形态学皮肤1、阻挡异物和病原体侵入2、防止体液丢失3、感受外界刺激4、调节体温5、排除代谢产物面积为1.2-2m2，约占体重8%。与外界环境直接接触，是人体最大的器官。功能：表皮真皮角质形成细胞非角质形成细胞：：角化的复层扁平上皮乳头层网织层：2、附属器----毛、指（趾）甲、汗腺、皮脂腺3、功能保护、感觉、分泌、排泄、调节体温、免疫和吸收。1、组成概述：一、表皮•角化的复层扁平上皮•表皮分5层•角质形成细胞＋非角质形成细胞表皮的分层和角化基底层：1层矮柱状基底细胞，嗜碱性；含角蛋白丝；桥粒相连；有分裂能力。棘层：4～10层多边形棘细胞；弱嗜碱性含角蛋白丝束；板层颗粒(脂质分泌颗粒)；桥粒；颗粒层：3～5层梭形细胞，核与细胞器退化，含强嗜碱性透明角质颗粒（富有组氨酸的蛋白质），板层颗粒增多。透明层：2～3层扁平细胞，界限不清，强嗜酸性，核与细胞器消失。角质层：多层扁平的角质细胞，细胞膜厚；细胞内充满角蛋白丝束及富有组氨酸的蛋白质；桥粒消失；间隙有脂类。基底层一层矮柱状细胞，胞质呈强嗜碱性强分裂增生能力，是表皮的干细胞含角蛋白丝棘层4-10层多边形、体积较大的棘细胞组成，细胞表面有许多短小的棘状突起角蛋白丝束、板层颗粒。颗粒层3-5层扁梭形C组成，核与细胞器开始退化；胞质内板层颗粒增多有大量强嗜碱性的透明角质颗粒。透明层由2-3层扁平细胞组成，细胞界限不清，核与细胞器均已消失。光镜下呈强嗜酸性，折光度高。薄皮肤无此层。透明层角质层角质层多层扁平角质细胞→干硬的死细胞，无核、无细胞器。细胞呈均质状，轮廓不清。角质层浅表的细胞间的桥粒消失，因而细胞连接松散，脱落后形成皮屑。问题：表皮分哪几层？回答时，请注意方向，如由表及里…1.基2.棘3.颗4.透5.角表皮角化过程：复层扁平上皮细胞随着角蛋白的逐步合成，细胞渐向表面移动，最终角化死亡并脱落成皮屑，更新周期为3-4周。散在于棘层浅部功能—参与免疫应答散在于表皮基底细胞之间功能—生成黑色素，保护、决定皮肤颜色2.朗格汉斯细胞位于基底层功能—接受机械刺激3.梅克尔细胞1.黑素细胞（二）、非角质形成细胞1、黑色素细胞位置：基底细胞之间。◆多突起，细胞器发达；◆胞质内有黑素体，内含酪氨酸酶能使酪氨酸转化为黑色素。当黑素体内充满黑色素时称黑素颗粒，颗粒转移至角质形成细胞。形态和结构功能：吸收紫外线决定肤色皮肤颜色主要取决于黑素细胞合成黑色素的能力与黑素颗粒的分布。位置：分散在表皮的棘细胞之间。来源：血幼单核细胞形态结构：多突起，核弯曲或分叶状含伯贝克颗粒（形如杆状或球拍形）功能：是抗原呈递细胞。2、朗格汉斯细胞3、梅克尔细胞位置：位于基底层形态结构：有短指状突起。功能：可能是一种感觉细胞。网织层乳头层乳头层紧贴表皮的薄层疏松结缔组织，向表皮突出形成真皮乳头,有触觉小体。网织层厚，致密结缔组织，纤维粗密，交织成网，有环层小体。二、真皮触觉小体环层小体三、皮下组织位置：真皮下方（浅筋膜）结构：疏松结缔组织和脂肪组织组成作用：使皮肤有活动性、缓冲、保温、能量贮存。不认为它是皮肤的组成部分。四、皮肤的附属器：毛（hair）皮脂腺（sebaceousgland）汗腺（sweatgland）指（趾）甲（nail）毛球（一）毛毛干毛根毛囊立毛肌毛(hair)：分毛干、毛根和毛球三部分。毛囊：包绕在毛根周围的鞘状结构。包括：①上皮根鞘：包绕在毛根周围的来自于上皮的鞘状结构。②结缔组织鞘：上皮根鞘周围的结缔组织，构成的鞘状结构。毛球：毛根和毛囊下端共同形成的膨大。其底部有结缔组织突入称毛乳头。毛球的上皮细胞为干细胞，是毛发的生长点。2、皮脂腺分泌部(腺泡)导管周边：细胞小，为干细胞中央：细胞大，含大量脂滴：短，开口于毛囊上部或皮肤表面功能：分泌皮脂(sebum)，润滑皮肤，受性激素调控。立毛肌皮脂腺汗腺局（外）泌汗腺：遍布全身皮肤。腺泡：锥形。外有肌上皮细胞（收缩）。导管：两层立方形细胞。在表皮中螺旋走行。汗液：水、钠、钾、氯、乳酸盐和尿素等作用：调节体温、湿润皮肤、排泄废物顶泌汗腺：分布于腋窝、乳晕、阴部等处。分泌物：粘稠乳状液，含蛋白质、脂类等，被细菌分解产生特殊气味。分泌受性激素影响。（三）汗腺顶泌汗腺外泌汗腺4.指（趾）甲甲体:多层连接牢固的角质细胞甲床：为复层扁平上皮和真皮甲襞：为皮肤甲沟甲根甲母质：为甲体的生长区图25指甲甲襞甲体甲根甲床甲母质二、皮肤的生理学基础防止病菌、化学物质侵入；黑色素吸收日光的紫外线，避免过多的紫外线穿透皮肤，损伤内部组织；真皮内含有大量弹性纤维和胶原纤维，因此柔韧而富弹性，能够禁受一定的挤压和摩擦。经皮吸收是皮肤局部用药治疗的理论基础。皮肤主要通过角质层，毛囊，皮脂腺及汗管等途径吸收药物。1.屏障功能：2.吸收功能：温度高:皮肤血管扩张-→血流量增多→皮肤温度高-→散热增多皮肤中有感受外界刺激的神经感觉末梢，能够感受外界的冷、热、痛、触和压等刺激，从而作出相应的反应。4.调节体温：3.感受外界刺激：温度高:汗液分泌增多-→汗液蒸发-→带走热量温度低:皮肤血管收缩-→血流量减少-→皮肤温度降低-→散热减少温度低:汗液分泌减少-→散热减少皮肤能对微生物和化学药物等产生特异性和非特异性免疫反应，并与机体内其他免疫系统相互作用。5.免疫功能：皮脂腺分泌皮脂，滋润皮肤和毛发.汗腺分泌汗液，汗液成分主要是水，还有少量尿素和无机盐（NaCl）。6.分泌和排泄：此外，皮肤还有再生能力。三、药物经皮肤的吸收过程（一）药物经皮肤吸收的途径和时相1.药物经皮肤的吸收途径途径（两条）：经表皮屏障吸收途径（为主）经附属器官吸收途径2.经表皮屏障吸收分相（两相）：渗透相：透过表皮。大多数药物通过简单扩散透过表皮角质层，故脂溶性物质容易通过。吸收相：进入真皮毛细血管。扩散速度主要取决于药物的水溶性和血流量以及组织液和淋巴液的流动速度。因此，只有同时在脂、水中易溶的药物，才易通过皮肤进入血液。（二）药物经皮吸收的影响因素1.生理因素：皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加角质层的厚度：与用药部位、年龄、性别等多种因素有关皮肤条件：角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等皮肤的结合与代谢：2.剂型因素与药物的性质药物剂量：剂量小、作用强；分子大小：以低分子量为宜；熔点：一般情况下，低熔点药物很容易透过皮肤；脂溶性：用于经皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均有较大的溶解度；pH与pKa：离子型药物一般不易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性；第二节药物对皮肤的毒性类型一、药疹药疹：亦称药物性皮炎，是药物通过口服、外用和注射等途径进入人体二引起的皮肤黏膜的炎症反应。特点：引起药疹的药物种类多，几乎所有药物均可能引起药疹的疹型多样，光毒性反应：药物吸收的紫外线光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤，病变部位主要在表皮。光变态反应：主要发生在少数光敏体质的个体，皮损形态多样，主要病变部位在真皮。二、药物的光敏反应概念：药物与皮肤接触，经特定波长的光照后引起的皮肤损伤。分类（一）光敏反应发生的机制1.光毒性反应机制：皮肤部位的光明性物质吸收光量子后，将能量传递给周围分子，造成表皮细胞坏死，释放多种活性介质。主要包括氧依赖性和非氧依赖性。2.光变态反应机制：是一种迟发型超敏反应，药物吸收光能后以激活态形式作为半抗原与皮肤红的蛋白结合形成抗原，经表皮朗格汉斯细胞传递给免疫活性细胞。（二）引起光敏反应的代表性药物喹诺酮类抗菌药四环素类非甾体类抗炎药噻嗪类利尿药中药和中成药三、原发性刺激原发性刺激---药物直接作用于皮肤引起的病理性反应。红斑、水肿原发性刺激的表现水疱疮溃疡强碱、脂溶性溶剂原发性刺激机理镉酸盐、银、汞等金属盐特征有明确的毒理学量-效关系。首次接触即可产生某种特征。四、皮肤过敏反应属于迟发型变态反应，潜伏期大约20天；药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。临床表现皮肤损伤不一定局限于直接接触部位，可以广泛地、对称地发生，边缘不清；没有明确的毒理学量-效关系。药物如氯丙嗪、磺胺类、青霉素、普鲁卡因等五、其他毒性反应①药物超敏反应综合征（多见于环氧化物水解酶缺陷的个体）②氨苯砜综合征（服用氨苯砜的不良反应）③红人综合征（快速静滴万古霉素易引发）④经皮肤吸收产生的全身中毒反应。有机磷酸酯类药物、糖皮质激素类药物⑤对皮肤附属器的毒性作用：脱发、皮脂分泌紊乱、汗腺堵塞等。第三节药物对皮肤毒性的评价一）皮肤用药急性毒性试验1、试验目的-观察完整与非完整皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。2、实验材料1）动物-家兔、豚鼠、大鼠2）受试药物-膏剂、液体或粉末3、试验方法1）剂量选择-3个剂量组2）给受试物方法和观察-涂敷固定4、结果判断二）皮肤用药长期毒性试验1、试验目的-观察动物皮肤长期接触受试物，对机体产生的异常毒性反应。2、实验材料1）动物-家兔、豚鼠或大鼠2）受试药物-膏剂、液体几粉末3、试验方法1）剂量选择-3个剂量计对照组2）给受试物方法及时间-涂敷固定、每日一次至少6小时，按临床用药时间的3倍时间。三）皮肤刺激性试验1、试验目的-观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激反应情况。2、实验材料1）动物-家兔、豚鼠2）受试药物-膏剂、液体或粉末3、试验方法1g或1ml涂敷固定、于去除受试物后1、24、48和72小时观察涂敷部位红肿、红斑以及上述变化的恢复情况和时间。皮肤刺激反应评分反应分值反应分值红斑水肿无红斑0无水肿0略见红斑1稍有水肿1中度红斑2明显可见(边缘高出皮肤)2严重红斑3皮肤隆起水肿轮廓清晰3紫色红斑并有焦痂形成4水中隆起＞1mm4总分8四）皮肤过敏试验1、试验目的-通过动物皮肤重复接触受试物，观察机体免疫系统反映在皮肤上的表现。2、实验材料1）动物-豚鼠2）受试药物-膏剂、液体不稀释直接涂敷3）阳性致敏物-2,4-而硝基氯代苯1%-致敏浓度0.1%-激发浓度总结一、皮肤吸收的过程1.皮肤的结构2.吸收途径3.吸收分相：1）渗透相；2）吸收相二、药物对皮肤的毒性类型