12-肺栓塞学习班抗凝药物新进展-万钧

新型抗凝药物进展首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所万钧目前常用的抗凝药物普通肝素低分子肝素维生素K拮抗剂IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径X肝素抗凝作用的机理XaAT(抗凝血酶)肝素EC肝素作用机理的研究(1976)肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关,抗Xa活性与肝素分子长度无关++5400道尔顿ATAT5400道尔顿IIa因子(凝血酶)Xa因子Xa因子/AT复合物IIa因子/AT复合物Xa因子/AT复合物Xa因子:高亲和力的戊糖结构5低分子肝素与普通肝素的比较低分子肝素(注射给药)动物来源抗Xa大于IIa活性皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险长期应用有导致骨质疏松的风险不适于CCr30ml/min患者;CCr30~50ml/min患者需监测Xa因子活性肝素(注射给药)动物来源有相似的抗Xa与IIa活性注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险需要监测血小板计数长期应用有导致骨质疏松的风险使用肝素面临的风险7维生素K拮抗剂－华法林不可预测的药理学性质治疗窗窄很难保持在治疗剂量范围内与很多药物和食物之间存在相互作用起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量）大出血和微小出血风险增加华法林血栓华法林出血剂量治疗窗窄CurrentDailyDose(mg)2.05.07.510.012.5WarfarinINRDoseAdjustment*AdjustedDailyDose(mg)1.0-2.0Increasex2days5.07.510.012.515.02.0-3.0Nochange—————3.0-6.0Decreasex2days1.252.55.07.510.06.0-10.0†Decreasex2days01.252.55.07.510.0-18.0§Decreasex2days00002.518.0§Discontinuewarfarinandconsiderhospitalization/reversalofanticoagulation†ConsideroralvitaminK,2.5–5mg§OralvitaminK,2.5–5mg*Allow2daysafterdosagechangeforclottingfactorequilibration.Repeatprothrombintime2daysafterincreasingordecreasingwarfarindosageandusenewguidetomanagement(INR=InternationalNormalizedRatio).Afterincreaseordecreaseofdosefortwodays,gotonewhigher(orlower)dosagelevel(e.g.,if5.0qd,alternate5.0/7.5;ifalternate2.5/5.0,increaseto5.0qd).华法林剂量调节方案BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorThromboplastinVIIaVIIXProthrombinThrombinFibrinogenFribrinmonomerFibrinpolymerXIIIIntrinsicPathwayExtrinsicPathwayFactorsaffectedByHeparinVit.KdependentFactorsAffectedbyOralAnticoagulants传统抗凝药物的作用靶点目前所用抗凝剂的缺点使用方法:需要注射使用治疗谱窄(narrowtherapeuticindex)药动学和药效学不可预测需要实验室监测出血的风险药物之间的相互作用理想抗凝药物特点口服有良好的量效关系（疗效可预测）治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小——新型抗凝药物的研发Xa因子抑制剂Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点抑制Xa因子可以减少凝血瀑布的放大组织因子VIIaXa因子抑制剂纤维蛋白原IIa因子(凝血酶)纤维蛋白II因子(凝血酶原)XIaXaIXaXIIaIIa因子抑制剂Fondaparinus磺达肝素Idraparinux依达肝素Rivaroxaban利伐沙班Apixaban阿哌沙班Xa因子抑制剂人工合成的戊糖序列——磺达肝癸钠1988年获得专利，商品名安卓®(Arixtra®)COO–OOOOOSO3–HOOHNHSO3–OOCOO–OHOHOOSO3–OSO3–NHSO3–OHOSO3–OOOHOSO3–NHSO3–OMe增加活性的重要位点AT结合的重要位点IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶(AT)AdaptedfromTurpieAGGetal.NEnglJMed.2001;344:619.PrescribingInformationfor安卓®.*安卓®通过与AT结合而间接抑制Xa因子磺达肝癸钠的作用机理与AT结合作用于Xa因子，可循环利用Xa循环利用4500道尔顿15000道尔顿分子量1728安卓LMWHUFH不同抗凝药物的分子量分布示意图磺达肝癸钠临床循证过程治疗VTE治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防VTE骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO治疗ACS治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS650000例患者老年内科患者VTE预防的研究（ARTEMIS）p=0.029RRR46.7%(95%CI:69.3to7.7)ARTEMIS研究结果5.6%10.5%024681012VTEuptoDay15(%)Placebo34/323Fondaparinux18/321p=0.029FatalPE00/4295/4201.5%CohenATetal.BMJ2006;332;325-32920急性PTE治疗研究磺达肝癸钠使用方法50kg5mg50-100kg7.5mg100kg10mg结果依达肝素磺达肝素LMWH特点皮下皮下皮下或静脉给药途径Xa因子Xa因子Xa和IIa因子作用靶点10010090生物利用度(%)80174半衰期(h)无无低血浆蛋白结合率是是是肾脏排泄无无可HIT未知未知安全妊娠期的安全性否否部分中和鱼精蛋白中和间接Xa因子抑制剂生物素化依达肝素CASSIOPIA研究Enoxaparinfollowedbyonce-weeklyidrabiotaparinuxversusenoxaparinpluswarfarinforpatientswithacutesymptomaticpulmonaryembolism:arandomised,double-blind,double-dummy,non-inferioritytrial入组时间：2006.08-2010-01入组病例：3202例Lancet.2012.379(9811):123-9.生物素化依达肝素Idrabiotaparinux用于PTE的治疗结果：主要终点——复发Idrabiotaparinux用于PTE的治疗安全性终点——出血Idrabiotaparinux用于PTE的治疗终止治疗后的有效性直接Xa因子抑制剂FXaintheprothrombinasecomplexFXaDirectFXainhibitors•直接Xa因子抑制剂能够抑制凝血酶原复合物中的Xa因子阿哌沙班利伐沙班特点口服口服给药途径460436分子量Xa因子Xa因子靶点无无药物前体少少CYP450代谢33药物达峰时间(h)9-149半衰期(h)7535胆道排泄(%)2565肾脏排泄(%)直接Xa抑制剂抗凝药物的应用一、抗凝药物的基本分类1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、华法令、香豆乙酯、蚓激酶等2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登二、阻止纤维蛋白形成的药物1、肝素类1)、成份及种类：肝素钠/钙，普通/低分子;多种氨基葡聚糖苷的混合物2)、机制：①、与AT-III结合，抑制凝血酶原激酶的形成②、干扰凝血酶原的作用③、干扰凝血酶对因子XIII的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成④、防止血小板的聚集和破坏⑤、降血脂作用：活化和释放脂蛋白酶3)、临床注意事项：①、静脉注射后半衰期1~6小时(平均1.5小时)，与剂量有相关性②、与其他抗凝药物合用可增加出血危险③、与部分药物有配伍禁忌：部分氨基糖甙类抗生素、红霉素、万古霉素、头孢哌酮钠、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等④、外科及手术使用(用于预防深静脉血栓形成)：术前1~2小时给药一次，(用量视不同剂型而异)，术后每日一次，连用5~10日。⑥、体外循环：普通肝素：375U/kg，体外循环超过1小时者，125U/kg。⑦、预防性使用肝素后，应避免硬膜外麻醉⑧、肝素过量，可用1%硫酸鱼精蛋白中和。2、香豆素类1)、华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK类似。2)、机制：①、竞争性拮抗VitK的作用，阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，使维生素K依赖的凝血因子的γ-羧化作用产生障碍。②、可诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。3)、临床注意事项：①、口服吸收迅速，生物利用度100%。半衰期40~50小时。作用发挥慢，12~24小时出现抗凝作用，1~3日达高峰，单次给药持续时间2~5日，多次给药持续时间4~5日。②、近期手术及术后3天内、脑、脊髓及眼科手术者禁用。③、长期应用最低维持剂量期间，如需进行手术，可先静脉注射维生素K150mg，但在进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药;胃肠手术后，应检查大便潜血。④、药物相互作用：⑤、应用INR检测，如过度延长，或出现其他不良反应时，停药及使用维生素K。三、促进纤维蛋白溶解的药物1、尿激酶1)、来源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人肾细胞培养制取。2)、机制①、直接作用于血块表面的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白溶解。凝血因子编辑因子I，纤维蛋白原因子II,凝血酶原因子III,组织因子因子IV,钙因子（Ca2+)因子V,促凝血球蛋白原，易变因子因子VII,转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶因子VIII,抗血友病球蛋白A(AHGA),抗血友病因子A（AHFA),血小板辅助因子I,血友病因子VIII或A,因子IX,抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或B因子X,STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C因子XII,HAGEMAN因子，表面因子因子XIII,血纤维稳定因子RivaroxabanEINSTEIN–DVT&Extension:OralRivaroxabanforSymptomaticVenousThromboembolismEINSTEIN–PE:OralRivaroxabanfortheTreatmentofSymptomaticPulmonaryEmbolismMAGELLAN—RivaroxabanforThromboprophylaxisinAcutelyIllMedicalPatients341)patientswithDVTwithoutsymptomaticPE(Einstein-DVT)2)patientswithPEwithorwithoutsymptomaticDVT(Einstein-PE).Afterrandomization,patientsallocatedtotherivaroxaba