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硼替佐米与多发性骨髓瘤周围神经病变(MMPN)九江市第一人民医院总院血液二科.OUY概述：周围神经病变（PN）在多发性骨髓瘤（MM）患者中发生率较高。随着对MM诊疗水平的提高，MM原发病及治疗相关PN发生率也逐渐增高，然而对于PN患者如何更好的诊治，提高疗效及改善预后，目前国际上尚无统一的多发性骨髓瘤周围神经病变（MMPN）诊疗指南可供参考，因此，结合国内有关专家及临床机构最新进展，初步探讨。一、MMPN定义：MMPN是指在MM疾病过程中出现的任何形式的PN（如损伤、炎症或变性），临床出现感觉神经、运动神经及自主神经受损的症状或体征。二、分类：MMPN按照发生的原因主要分为两大类：1、疾病本身相关PN，包括M蛋白及继发性代谢异常、肿瘤压迫及浸润所致PN。2、药物治疗相关PN，包括硼替佐米治疗相关PN（BIPN），沙利度胺相关PN（TIPN）、长春新碱、顺铂等所致PN。1、MMPN影响因素：MM好发于老年群体，患病时的基线情况，尤其是基线就有神经病变者发生BIPN的几率增加，另外高龄、糖尿病病史、血管病史、疾病分期较晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均为MMPN发生的促进因素和危险因素。MM患者本身发病时肿瘤压迫、M蛋白、相关代谢性异常及治疗药物是导致PN的影响因素，而药物治疗相关PN是主要影响因素。2、BIPN影响因素：药物治疗相关PN的发生主要随药物剂量累积而增加。BIPN一般在患者接受硼替佐米累积剂量为16.3-26mg/m2时出现，剂量累积到42-45mg/m2时，BIPN的发生率将达到平台期，但个别患者例外。硼替佐米再治疗的PN发生率为16-40%，其中3级PN为5-9%。多数BIPN在停药后具有可逆性。VISTA研究显示，79%BIPN在降低剂量或停药后中位时间1.9个月时至少改善1个等级，60%BIPN在降低剂量或停药后中位时间5.7个月时症状完全消失或缓解至基线水平。BIPN机制：BIPN机制尚不完全清楚。1、可能与硼替佐米抑制NF-κB，阻断神经元存活的神经生长因子转录，导致小纤维感觉神经元营养缺失，引发周围神经损伤。2、可能与硼替佐米促进以线粒体为基础的凋亡通路激活，与感觉神经元空泡变性、神经脱髓鞘有关。3、可能与硼替佐米抑制细胞微管骨架的重组及错误折叠蛋白清除受阻有关。三、MMPN诊断：除详细询问病史、进行症状与体征评估外，应按条件开展神经功能评分及神经电生理检测。1、病史对骨髓瘤的起病情况，病程，是否存在MM本身所致的PN以及伴随其它疾病如糖尿病等情况详细询问。着重询问PN的发生与骨髓瘤发病、进展、用药史（类别、剂量、用药频度)以及伴随疾病（如糖尿病）等情况的时间逻辑关系。2、症状体征MMPN包括感觉神经病变、运动神经病变及自主神经病变，根据美国国立癌症研究所常见不良事件标准4.0版本对PN分级。NCI-CTCAE4.0版本周围神经病变分级病变类型1级2级3级4级5级感觉神经病变无症状，深腱反射丧失或感觉异常中度症状，工具性日常活动受限症状严重，日常生活自理受限危及生命死亡运动神经病变无症状，仅临床或诊断观察，不干预中度症状，工具性日常活动受限症状严重，日常生活自理受限危及生命死亡神经痛轻度痛中度症状，工具性日常活动受限严重痛，日常生活自理受限（1）、感觉神经病变MMPN主要为远端对称性感觉神经病变，表现为四肢末端感觉异常麻木、烧灼感等，症状通常较温和，少数可致残。药物相关PN病变多在四肢远端，脚部症状最早出现，从远端向近端扩散，呈手套和长袜样分布。长春新碱、沙利度胺和硼替佐米治疗期间，脚趾和手指的感觉减退、感觉异常和痛觉过敏是最常见的症状，其中神经源性疼痛可能是锐痛，也可能是烧灼样疼痛，多位于脚趾和脚跟，但也会累及指尖和手掌。（2）、自主神经病变包括体温调节和出汗异常；便秘、肠梗阻等消化系统症状；排尿障碍、尿潴留等泌尿系统症状；直立性低血压、晕厥等心血管系统症状。（3）、运动神经病变MM治疗药物较少单纯引起运动障碍。运动神经受累往往发生于已有重度周围感觉神经病变的情况下，可表现为肌肉痉挛、震颤或远端肌肉无力。3、神经系统检查（1）、筛查：通过神经系统专科检查，对肢体的痛觉、温觉、触觉、震动觉和跟腱反射进行筛查。（2）、神经电生理检查—神经传导速度（NCV）检查：包括运动神经传导速度（MCV）测定和感觉神经传导速度（SCV）测定。对于初筛后高度怀疑PN的患者，通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。若NCV有1项或1项以上异常则为阳性。（3）、其他评估方法：包括神经功能评分法及定量感觉检查（quantitativesensorytesting，QST）等。四、诊断标准符合3条标准1、明确的MM病史。2、诊断骨髓瘤疾病时、药物治疗中及之后出现相关临床症状和体征。3、以下检查的4个方面中任何1项或1项以上异常（1）感觉神经检查（痛觉、温觉、触觉、振动觉等）；（2）运动神经检査（肌力、踝反射、桡反射等）；（3）自主神经检查（发汗试验、皮肤划痕试验等）；（4）神经电生理检査NCV符1项或1项以上减慢。五、治疗1、原发病治疗：积极控制原发病有助于PN的改善。2、对症治疗：及时使用神经保护剂尽可能修复神经病理变化，减轻PN损伤程度。供选择药物包括：B族维生素（B1、B6、B12、甲钴胺、腺苷钴胺、叶酸等）、神经妥乐平、神经节苷脂等促进神经修复药物。营养补充剂（鱼油，ω-3脂肪酸，月见草油，亚麻种子油）。以上不同种类的药物可单用或联合使用。在MM患者接受化疗时就可使用，若无PN出现，在化疗疗程结束后可暂停使用；若治疗过程出现PN，这些措施可一直使用直至PN症状缓解。天津医科大学总医院血液科邵宗鸿2017大剂量静脉输注甲钴胺:每次2000μg，加入0.9%生理盐水100ml，静脉滴注＞1h，于化疗前1h应用，连续输注28d。治疗过程中避免使用其他神经营养药及扩血管药物。浙江中医药大学附属第一医院经验外洗方洗方治疗，组成：苏木、桂枝、伸筋草、丹参、独活、羌活各30g。水煎后取药汁300ml左右，加入1200ml温水每日浸泡，时长30分钟，水温适度，早晚各一剂，持续使用1月。南通大学附属医院研制“神经方”汤剂主要成分有牛膝、当归、菟丝子、白术、黄芪、红花等。六、预防由于药物相关BIPN尚无特异性治疗药物，预防仍是最有效的措施。调整药物剂量、给药时间及方式，是目前降低药物治疗相关PN的发生率及严重程度的最好方法。硼替佐米剂量、给药时间及给药方式调整：BIPN具有剂量依赖性并多数可逆的特征，因此可严格遵照药物说明书的剂量调整方案，包括改变剂量或频率。研究显示，总剂量相近情况下，每周2次与每周1次给药缓解率无显著差异，而每周1次给药可使PN发生率显著下降。另外，给药方式由静脉改为皮下注射，可显著降低PN的发生率以及严重程度。其他：一、着宽松衣服和鞋袜、温水足浴、针灸等治疗。MM患者在病程中出现麻痹性肠梗阻应立即停用相关药物，予胃肠减压、灌肠等处理。如出现尿潴留也应立即停用相关药物，予局部热敷、针灸、按摩、导尿等处理。二、神经性疼痛的处理，神经保护剂治疗基础上，建议顺序：1、一线用药：抗惊厥药卡马西平或普瑞巴林，三环类抗抑郁药物如阿米替林或丙米嗪等；2、二线用药：盐酸曲马多或其他阿片类止痛药，急性重度疼痛可作为一线药；3、三线用药：抗癫痫药或氯氨酮。谢谢