第11章APC与抗原的处理及递呈

Tcells不能识别天然抗原YBYYYYYYYBYTYT活化增殖分化、产生抗体无增殖无CK产生BCR交联YBYBYBYBYBYBYBT、B细胞在识别抗原上的区别Tcells只能识别经过APC加工处理并由MHC递呈的抗原肽T细胞和B细胞表位的特性比较抗原分子表面抗原分子任意部位表位位置构象表位，线性表位线性表位表位类型515Aa，57个单糖，5-7个核苷酸8-12Aa（CD8+T.cell）12-17Aa（CD4+T.cell）表位大小天然的多肽、多糖、脂多糖、有机化合物主要是线性短肽表位性质无需必需MHC分子BCRTCR表位受体B细胞表位T细胞表位区别点第十一章抗原递呈细胞与抗原的处理及递呈学习要求:1.掌握:抗原提呈细胞（APC）的概念和特点；2.理解:(1)树突状细胞的分化及主要功能；(2)单核吞噬细胞对抗原的处理及提呈；(3)APC对内、外源性抗原的处理及MHC分子在APC提呈抗原中的作用。3.了解B细胞对抗原的处理及提呈第一节抗原提呈细胞的种类与特点APC：即抗原递呈细胞，指能够摄取、加工、处理抗原，并把抗原信息提呈给T细胞的一类特化的细胞群。根据膜分子的表达特点和功能差异分:专职APC：表达MHC-Ⅱ和协同刺激分子。包括：树突状细胞(DC)单核巨噬细胞活化的B细胞非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞及脑内小胶质细胞等及表达MHC-Ⅰ的靶细胞。是目前所知的功能最强的APC，因其具有许多分枝状突起故名.一、树突状细胞（DC）DC：突起很长，表面滞留抗原肽最大特点是能够显著刺激初始T细胞增殖，而巨噬细胞、B细胞仅刺激已活化的T细胞或记忆T细胞，因此，DC是机体适应性免疫应答的始动者。DC还表达丰富的免疫识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快速地释放大量CK参与固有免疫应答，故DC也被视为连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。一、树突状细胞（DC）（一）DC的来源（二）DC的分化、发育、成熟及迁移骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居非成熟的DC有很强的摄取、加工和处理抗原的能力，但刺激初始T细胞、提呈抗原能力弱在摄取抗原或某些炎性细胞因子刺激下迁移至淋巴结，成为成熟DC，摄取和加工处理能力变弱，但提呈能力增强成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。上皮组织、胃肠道、泌尿道、及实质脏器的间质（非淋巴组织）树突状细胞迁移成熟过程中生物学特性的变化非淋巴样组织中的DC：为未成熟DC。包括间质性DC和LC。主要是摄取、加工和处理抗原的能力较强。淋巴样组织中的DC：包括IDC、FDC和胸腺中的DC。（1）IDC:分布在外周T细胞区，为成熟DC；高表达MHCⅠ、Ⅱ分子，其抗原提呈能力强于其它APC，在启动和激发初次免疫应答中起主要作用；（2）FDC：分布在淋巴结浅皮质区和淋巴滤泡内，不表达MHCⅡ分子，高表达FcR和CR，可将Ag-Ab复合物或Ag-Ab-补体复合物滞留于细胞表面，被B细胞的BCR识别，参与再次体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。循环中的DC：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC。组织分布（淋巴DC）朗格汉斯细胞（LC）隐蔽细胞Mφ滤泡样DC（FDC）并指状DC(IDC)滤泡树突细胞（FDC），通过其表面CR1、CR2、FcγR固定和浓缩抗原，把未经加工处理的抗原递呈给B细胞；B细胞也可作为APC直接识别天然抗原。1.根据来源的分类2.根据分化成熟状态的分类3.根据组织分布的分类请问DC可以根据哪些特征进行分类？（三）DC的功能1.抗原递呈与免疫激活：为T细胞活化提供第一信号和第二信号，启动免疫应答。（三）DC的功能2.免疫调节诱导Th1分化介导抗体类别转换促进T、B活化（分泌CK）Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-γIL-4IL-2IFN-γIL-4、5、6IL-10、13－－细胞免疫体液免疫（三）DC的功能3.诱导免疫耐受：DC对T细胞在胸腺中的阴性选择起重要作用，排除自身反应性T细胞二、单核-巨噬细胞（macrophage,MФ）具有强大的吞噬功能（大吞噬细胞），摄取颗粒性抗原。不能活化初始T细胞，仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。静止状态下表达MHC和协同刺激分子的水平较低。三、B淋巴细胞组成性表达MHCII类分子，以胞饮、受体两种方式摄取抗原，主要加工和递呈可溶性抗原。通过BCR高效摄取抗原，具有浓集抗原的作用。但初次应答递呈抗原能力弱，再次应答时递呈抗原能力特别强。B细胞递呈抗原功能对于Th活化及B细胞对TD抗原应答产生抗体具有重要的作用。基本概念抗原处理：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程。抗原提呈：MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程。内源性抗原：细胞内合成的蛋白质抗原，包括自身抗原和非己抗原----MHCⅠ分子提呈。外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，包括非己抗原和自身抗原---MHCⅡ分子提呈。第二节抗原处理和提呈抗原的处理和提呈经典途径：MHCⅠ类分子提呈内源性Ag--CD8+TMHCⅡ类分子提呈外源性Ag--CD4+T非经典途径-----交叉提呈脂类抗原的CD1分子提呈途径抗原处理和提呈的途径一、内源性抗原的加工提呈又称为MHCⅠ类途径。所有有核细胞均可以通过此途径加工处理和提呈抗原。过程：（1）内源性抗原的加工、处理与转运；（2）MHCⅠ类分子的生成与组装；（3）MHCⅠ类分子荷肽与提呈；1.内源性抗原的加工、处理与转运内质网腔CytosolPeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptide内质网膜细胞质PeptideLMP8-10个氨基酸残基的抗原肽6-30个氨基酸残基的多肽2.MHCⅠ类分子的生成与组装EndoplasmicreticulumPeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptide3.抗原肽-MHCⅠ复合物的形成与抗原肽的递呈转运给溶酶体降解表达到细胞表面内质网PeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptidePeptide内源性蛋白抗原→蛋白酶体降解→TAP转运至ER内→形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物→经高尔基体转运至细胞膜上→供CD8+T细胞识别，完成抗原提呈过程。小结：MHCⅠ类分子提呈过程二、外源性抗原的加工与递呈途径（MHCⅡ类途径）概念：外源性抗原加工产生的肽最终由MHCⅡ分子递呈，又称为MHCⅡ类途径。过程：1.抗原的摄取、加工与处理；2.MHCⅡ类分子的合成与转运；3.MHCⅡ类分子荷肽与抗原肽的递呈；Y吞饮吞噬B细胞膜BCR介导的内吞作用Y补体受体介导的内吞作用FcR介导的内吞作用外源性抗原的摄取1.外源性抗原的摄取、加工内体IncreaseinacidityCellsurfaceto溶酶体内吞蛋白抗原在内体中外源性抗原的降解10-30个氨基酸残基的多肽片段2.MHCⅡ类分子的生物合成和转运在粗面内质网上合成，α/β二聚体与Ii链结合。Ii链：Ia相关恒定链，其作用有：（1）促进MHCII类分子二聚体的组装和折叠；（2）促进MHCII类分子进入内体;（3）阻止MHCII类分子与ER中新合成的肽或内源性抗原肽结合。Ii链CLIPCLIP：Ii链中81-104位氨基酸残基的特殊肽段结构，能与所有MHCⅡ类分子的抗原结合槽以不同亲和力结合，称为Ⅱ类分子相关的恒定多链肽。3.MHCⅡ类分子荷肽与递呈荷肽：MHC分子与抗原肽结合的过程，在MⅡC中进行。MⅡC即MHCⅡ类区室（MHCclassⅡcompartment)，富含MHCⅡ类分子的空泡，富含外源性抗原肽和HLA-DM分子的内体。内体Cellsurface内吞MHCⅡ类分子荷肽（1）MHCⅡ类分子进入MⅡC（内体）蛋白水解酶降解Ii链，留CLIP与II类分子的抗原肽结合槽结合。（2）Ii分子链逐渐降解MIICcompartmentSequenceincytoplasmictailretainsHLA-DMinendosomesHLA-DMHLA-DR（３）HLA-DM分子催化CLIP降解,抗原肽与MHCⅡ分子结合Exportedtothecellsurface(t1/2=50hr)Senttolysosomesfordegradation外源性抗原的递呈小结：MHCⅡ类分子提呈过程APC识别摄取外源性抗原→形成内体→转运至溶酶体/与溶酶体融合→抗原被降解为多肽→转运至MⅡC→Ii链被降解，CLIP残留→在HLA-DM作用下CLIP被置换→形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物→转运至APC膜表面→将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。MHCⅠ/Ⅱ类分子抗原提呈途径的比较MHCⅠ类分子途径MHCⅡ类分子途径抗原来源内源性抗原外源性抗原抗原降解场所胞质蛋白酶体内体、溶酶体抗原与MHC分子结合部位内质网溶酶体及内体中MⅡC参与的MHC分子MHC-Ⅰ类分子MHC-Ⅱ类分子伴侣分子TAP、钙联素Ii链、钙联素处理和提呈抗原的细胞所有有核细胞专职APC识别和应答细胞CD8+T(主要是Tc)CD4+T(主要是Th)(三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）抗原的交叉提呈(cross-presentation)也称为交叉致敏（cross-priming）。外源性抗原经APC摄取、加工和处理并通过MHCⅠ类途径提呈给CD8+T细胞(CTL)。内源性抗原在某些情况下也能通过MHCⅡ类途径加以提呈给CD4+T细胞。目前认为抗原的交叉提呈参与了机体对于病毒（如疱疹病毒）、细菌（如李斯特菌）感染和大多数肿瘤的免疫应答过程，但该途径并非抗原提呈的主要方式。（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径脂类抗原不能被MHC限制的T淋巴细胞识别；脂类抗原可与表达于APC表面的CD1分子结合而被提呈。CD1是一类MHC样分子，包括CD1a-e五个成员；CD1a-c主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适应性免疫应答；CD1d将脂类抗原提呈给NKT细胞以参与固有免疫应答。CD1分子既可以提呈外源性脂类抗原也可以提呈自身脂类抗原。CD1分子提呈脂类抗原不依赖于TAP或HLA-DM分子，主要是通过CD1分子的再循环过程，而没有明显的抗原加工处理。APC的概念和种类，相互间的主要区别内源性抗原是如何通过MHCⅠ类分子途径被加工处理和提呈的？外源性抗原是如何通过MHCⅡ类分子途径被加工处理和提呈的？小结