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药物的质量标准和稳定性研究主要内容一、质量标准的建立与管理二、分析方法学的验证三、对照品的建立、标化及管理四、药物稳定性试验的设计与实施一、质量标准的建立与管理�质量标准的定义�质量标准的建立�质量标准的管理质量标准的定义�药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定；是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据�物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。质量标准的分类�国家药品标准：是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。 �中国药典�局颁和部颁标准�国家注册标准：是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。�药品注册标准不得低于中国药典的规定。�企业标准：制药企业为确保本企业生产的药品每一批都能保证质量稳定均一并能达到国家药品标准的要求，制定出本企业内控的药品质量标准�原料标准�辅料标准�中间产品、待包装产品标准�成品标准质量标准的建立�依据�相关文献�药品的结构和性质�药品的生产工艺�质量研究工作�制剂的剂型特点�药品的稳定性特点�药品包装浸出物的影响质量研究的意义�处方、工艺、辅料对药品质量的影响�药物制剂特点的诠释�质量标准建立的前提�包装与制剂匹配（浸出物的研究）�与药物制剂稳定性的关系�质量源于设计�最终目的：保证药品安全、有效、质量可控药品质量标准的基本要求�-科学性�限度的合理性�方法的可操作性�-严谨性�各项目、指标即相互补充，又相对独立；�每项检验仅规定一项方法为法定方法；�-完整性�检验项目的设置应该能包含质量控制的各方面�-规范性�文字应严谨，不会引起歧义�最终目的：保证药品安全、有效、质量可控药品质量标准的组成�-药品名称与结构�INN名称�化学名称�含量限度�-性状�-鉴别�-检查�-含量测定药品质量标准的严谨性�-各项目、指标相对独立又相互补充并相互呼应�含量与相关物质�制剂的标示含量、纯度和装量�溶液的澄清度与颜色和相关物质�含量与溶出度�质量标准的管理�质量标准的变更程序�质量标准变更原因�质量标准修改的相关方法学验证�质量标准修改的审批�质量标准修改的记录和留档�二、分析方法学的验证�分析方法验证的目的�分析方法验证的原因�分析方法验证的项目�分析方法验证的内容�药品质量标准分析方法验证指导原则收载于中国药典2010版二部附录Ⅱ-ⅩⅨA�药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。�方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。�只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量。�方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。前言�根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目设立的要求。�判断所采用的分析方法是否科学、合理，�是否能有效控制药品的内在质量。�对分析方法进行总体的评价分析方法验证的目的1、建立和修改药品质量标准；2、药品生产工艺变更；3、制剂的组分变更；4、对原分析方法进行修订时。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。分析方法验证的原因�鉴别试验，�杂质定量或限度检查（仪器或非仪器检测方法），�原料药或制剂中有效成分含量测定，�制剂中含量均匀度的测定�制剂中其他成分（如防腐剂等）的测定。�药品溶出度、释放度等检查中溶出量等测试方法。分析方法验证的项目1、准确度；2、精密度重复性中间精密度重现性3、专属性；4、检测限；5、定量限；6、线性；7、范围；8、耐用性。分析方法验证的内容1、检测的类型2、采用的技术3、检测方法视具体方法拟订验证的内容�提供分析方法科学的、综合的能力情况�供试品、对照品和试剂的配制和制备；�仪器的使用参数；�测定过程�标准曲线的绘制；�计算公式的使用等信息，�方法的准确度和精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性等。分析方法验证的内容•准确度：指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以回收率（%）表示。准确度应在规定的范围内测试。•精密度：指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。•重复性：在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称•中间精密度：在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果的精密度•重现性：在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度•专属性：指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。分析方法验证的内容检测限：指试样中被测物能被检测出的最低量。药品的鉴别试验和杂质检查方法，均应通过测试确定方法的检测限。常用的方法如下。•非仪器分析目视法：用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。•信噪比法：用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3:1或2:1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。定量限：指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定定量限。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10:1时相应的浓度或注入仪器的量确定定量限。分析方法验证的内容线性：指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。应在规定的范围内测定线性关系。制备一系列供试样品，至少5份。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。 范围：指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。 耐用性：指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。分析方法验证的内容验证检测项目的重点1、鉴别鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。2、杂质检查（限度试验、定量试验）杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查要准确反应供试品的纯度特性，可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。3、定量测定定量测定包括含量测定、含量均匀度测定、制剂的溶出度（释放度）测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。4、其他特定检测项目。其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。验证检测项目的重点＋＋＋＋耐用性＋－＋－范围＋－＋－线性－－＋－定量限－＋－③－检测限＋＋＋＋专属性②++++①－++++①－中间精密度++++－++++－重复性++++－－－精密度++++－++++－准确度限度定量含量测定及溶出量测定杂质测定鉴别项目内容检验项目和验证内容①已有重现性验证，不需验证中间精密度。②如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。③视具体情况予以验证。方法再验证�在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，这一过程称为方法再验证。�再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。方法再验证�当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。方法再验证�当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。�当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。方法再验证�当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。方法再验证�已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。�方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。有关方法验证值得关注的几个问题�1、并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。有关方法验证值得关注的几个问题�2、方法验证应注重整体性、多样性和系统性。�例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。�如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。有关方法验证值得关注的几个问题�3、越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能机械照搬指导原则。三、对照品的建立、标化及管理�标准品、对照品定义�标准品分类�标准品和对照品的来源�工作标准品的制备�工作标准品的标化�工作标准品的管理标准品、对照品定义�标准品、对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质-----《中华人民共和国药典》�-标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位(或μg)计，以国际标准品进行标定。�-对照品除另有规定外，均按干燥品(或无水物)进行计算后使用。�标准物质是用来标定仪器、验证测量方法或鉴定其他物质的，是执行药品标准的基础，是用于检查药品质量的一种专用量具。标准品分类�生物标准物质与化学标准物质�三级标准物质----------分别由**单位制备�国际标准物质-----------ＷＨＯ�国家标准物质------------国家�工作标准物质------------研究\生产单位�实验室使用的标准品、对照品，均应具有可追溯性。应溯源到国家或国际计量基准或标准物质（如可能）标准品和对照品的来源1.标准品、对照品作为计量物质应由权威法定机构提供，对在““““中国药典标准品、对照品目录””””(每年由中国药品生物制品检定所向各省级药品检验所发送)中收载的和““““进口药品口岸检验用对照品目录””””中注明由中国药品生物制品检定所提供的标准品、对照品，向中国药品生物制品检定所购买。2.上述目录中没有收载的，由生产厂商提供的标准品、对照品，必须经省级以上(含省级)药检所标化认定，或必须提供标明该物质有关质量指标的品质证书。3.经中国药品生物制品检定所认可的部分外国制药企业的药品检查用标准品对照物质，可直接向国外生产厂家索取工作标准品的制备�建立工作标准品的管理制度�包括:�工作标准品的来源\制备\标定\质量要求\均匀性要求\稳定性计划\批号管理\标签要求\储存条件\有效期的规定\审批\使用方法等工作标准品的制备�样品来源：优良原料、稳定型--符合中国药典（中国国家标准或注册标准）、国外药典等收载的该品种原料药质量标准�应