12医院药物不良反应的监测与处理

医院药品不良反应监测与处理浙江大学医学院附属第二医院药剂科江波一、药品不良反应的定义药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR):广义：指因用药引起的任何不良情况WHO定义：Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andoccursatdosenormallyusedinmanforprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunction.我国：质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。ADR辨析药物滥用（吸毒）超量误用伪劣药品差错、事故(未按规定方法用药)药品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)WHO定义：Anyunwantedmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithaphamaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththisthreatment.指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。两者区别：因果关系严重不良反应/事件（SeriousAdverseEvent，SAE）指因服用药品期间出现以下损害情况之一的反应:①引起死亡;②致癌、致畸、致出生缺陷;③对生命有危险并能够导致人体永久或显著的伤残;④对器官功能产生永久损伤;⑤导致住院或住院时间延长。二、ADR的种类和临床表现形式WHO分类：A型（量变型异常）：药品药理作用增强所致特点：可预测，与常规的药理作用相关，反应的发生与剂量有关，停药后症状很快减轻或消失，发生率高（1%),但死亡率低。包括：过度作用、副作用、毒性反应、首剂效应、继发反应、停药综合征、后遗效应。B型（质变型异常）：与药品的正常药理作用完全无关的一种异常反应。特点：难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低（1%），但死亡率高。包括药物变态反应和特异质反应。C型：不能用A型、B型分类的其他不良反应。一般在长期用药后出现，潜伏期较长，难以预测。特点：背景发生率高，用药史复杂或不全，非特异性，没有明确的时间关系，潜伏期长。如妊娠期服用己烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌三、药物不良反应产生的原因(一)药物方面：药物剂型：制剂中主要成分的分解产物，原料中的杂质，以及制剂中的附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等都可引起不良反应。药物应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对药物敏感性、药物分布、代谢和排泄均存在差异。个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢)过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：影响口服药物吸收心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：影响药物代谢消除肾功能损害：影响药物排泄(三)用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物4.2%6～10种7.4%11～15种24.2%16～20种40.0%21种以上45.0%四、药品不良反应监测的重要性上市前药物临床试验的局限性观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童审批时依据理论的发展开展药物上市后对其安全性和有效性再评价本世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病2000人死亡500人年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、1000人，脱发占1％1956欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎1万人～1961日本死亡5000人1967欧减肥肺动脉高压70％用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980伤残1.1万人药品不良反应的危害美国住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病（743460）、癌症（529904）、中风（150108）和肺部疾病（101077）定义：药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。Pharmacovigilance：1974年法国首先提出。WHO定义为：Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug-relatedproblem.WHO官员强调：药品不良反应预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药。五、药品不良反应监测美国1906年《纯净食品药品法》针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。美国1938年《食品、药品、化妆品法》规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准药品不良反应（ADR）监测的起源药品不良反应（ADR）监测的起源美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、法国1973年、日本1967年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。我国ADR监测的发展历史我国不良反应监测工作始于80年代。《药品毒副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报告制度》上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心1999年11月，法规依据的颁布——《药品不良反应监测管理办法（试行）》2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立2001年12月1日开始实施新修订的《药品管理法》第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”2003年8月18日，《药品不良反应信息通报》正式面向社会公开发布2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行2004年3月4日，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式颁布实施我国药品不良反应监测法律法规《中华人民共和国药品管理法》——71条《药品生产质量管理规范》——80、81条《药品经营质量管理规范》——80条《医疗机构制剂配制质量管理规范》——65条2004年3月中华人民共和国卫生部、国家食品药品监督管理局颁布《药品不良反应报告和监测管理办法》国家药品不良反应中心收到的不良反应报告50036900054700001000002000003000004000005000006000001998年2006年2007年我国目前的ADR监测只收集病例资料，没有人群数据，尚不能计算ADR的发生率，十分有必要建立健全医院的病历和处方登记报告系统，并与ADR监测资料链接，获得真实可靠的发生率。药品不良反应监测方法自发呈报系统（自愿报告系统）义务性监测处方事件监测集中监测系统分析流行病学（包括病历对照研究和队列研究）自动记录数据库（包括记录连接和记录应用）六、医院药品不良反应监测监测方法：自愿呈报（最主要的监测方式）医生、护士发现可疑不良反应病例填写不良反应报告表交医院药剂科临床药学组核对收集的报表整理、加工或补充上报国家不良反应监测中心优点：1.监测范围广、能监测所有的患者以及所有上市药品，不受时间限制、可作长期观察2.可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用的药品不良反应3.最为经济，不需要昂贵设备、耗资少、便于推广4.可以及早发现潜在的药品不良反应问题的信号，从而形成假说，提出早期警告5.不影响医生的处方习惯，反映了实际医疗中的药品不良反应问题。缺点：1.过度归因2.低归因3.漏报医院内集中监测指定有条件的医院，报告药品不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。优点：针对性和准确性高，能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率缺点：覆盖面较小最成功的案例：波士顿药物协作计划（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgramme，BCDSP）（一）建立不良反应监测组织架构1.二、三级医院药物不良反应监测组织结构图患者、亲属、陪护医生、护士临床科监测员上报各药房、临床药学室收集站专职（兼职）收集员评价专家组药品不良反应监测领导小组医院不良反应监测工作模式2.一级医院药物不良反应监测组织结构图患者、亲属、陪护医生、护士临床科监测员药房信息收集站兼职收集员上报药品不良反应监测领导小组临床科监测员：人员组成：住院总或主治医、护士长职责：收集本科室所发生的不良反应情况，及时向专职收集员报告。不良反应专职收集员（临床药师兼）人员：由高年资的主管药师或以上的药学专业人员担任，具有对不良事件有初步的分析、评价能力。职责：负责不良反应（事件）报告的收集；深入科室协助医生填写药品不良反应报告；对不良事件进行初步的分析、评价；对重大、严重、复杂、疑难的药品不良事件建议领导小组组织专家进行评价；及时向领导小组汇报药品不良反应检测中的其他重大问题。各药房、临床药学室收集站人员组成：全体所在的药学人员职责：收集到的不良反应（事件）信息，及时向专职收集员通报；临床药学室对怀疑引起不良反应（事件）的药品检定后（尤其“输液反应”）同时报告专职收集员。（二）收集药品不良事件主要途径医生护士主动向各信息收集站或专职收集员报告（目前比例较少）出现注射反应或“输液”反应，同批药品经检验符合质量标准，由病区药房向专职收集员报告。（约占30%）患者使用药品以后出现不良事件，医生需要退、换药品时实行强制填报而获得（大部分）临床药师下临床收集不良事件信息（三）药品不良反应监测范围我国：上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品,报告该药品引起的所有可疑不良反应。上市5年以上的药品,主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。进口药品代理企业代理的进口药品,自首次获准进口之日起5年内,报告该进口药品发生的所有不良反应;满5年的,报告该药品发生的新的和严重的不良反应。对于发现的群体不良反应/事件应及时上报。预防接种性生物制品,必须立即向北京市药品监督管理局和北京市药品不良反应监测中心报告,