真菌药物的PKPD

上海交通大学医学院附属新华医院吴增斌常见致病真菌分类真菌酵母菌双相真菌霉菌皮肤癣菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子菌丝球孢子菌曲菌结合菌镰刀菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌致病真菌菌种分布2011CHIF-NET念珠菌和隐球菌在各类标本中的分离率均很高2%2%1%1%1%2%30%21%17%14%5%4%71%18%5%3%2%1%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌其他念珠菌葡萄牙念珠菌季也蒙念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌属其他未生长新型隐球菌白念珠菌罗伦隐球菌热带念珠菌毛孢子菌属光滑念珠菌念珠菌属隐球菌属毛孢子菌属其他真菌2010CHIF-NETDataonfile.血液(n=347)脑脊液(n=68)总体n=82989%9%1%1%抗真菌药物的种类众多,如何选择？作用位点类别药物真菌细胞膜多烯类两性霉素B、制霉菌素、多马霉素唑类咪唑类：酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑奥昔康唑、硫康唑噻康唑三唑类(一代)：氟康唑、伊曲康唑三唑类(二代)：伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺类阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌细胞壁棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净DNA/RNA合成抗代谢药5-氟胞嘧啶(5-FC)其他其他类灰黄霉素临床常用抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类根据药物PK/PD制定治疗方案促进抗真菌药物的合理应用真菌人体免疫感染抗真菌药物•抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据•PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用内容常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD主要抗真菌药的发展历程MckinseyDS.InfectMed.2003;20:392-9.两性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02两性霉素B脂质剂95-97米卡芬净02阿尼芬净06泊沙康唑06常用抗真菌药物的作用机制Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.甘露糖蛋白β-(1,6)葡聚糖β-(1,3)葡聚糖角质素细胞膜磷脂双分子层β-(1,3)葡聚糖合酶棘白菌素类多烯类DNA/RNA合成唑类麦角固醇鲨烯丙烯胺类麦角固醇合成通路氟尿嘧啶两性霉素Ｂ制霉菌素氟康唑伊曲康唑伏立康唑5-氟胞嘧啶特比萘芬布特奈芬卡泊芬净米卡芬净常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净曲霉菌+-++++黄曲霉±-++++烟曲霉+-++++黑曲霉+-±+++土曲霉--++++念珠菌白色念珠菌++++++光滑念珠菌+±±+++克柔念珠菌+-±+++葡萄牙念珠菌-+++++近平滑念珠菌++++±±热带念珠菌++++++新生隐球菌++++--球孢子菌++++±b±b芽生菌++++±b±b组织胞浆菌++++±b±b镰刀菌±--+--尖端赛多孢子菌±-±+--多育赛多孢子菌---±--接合菌±-----+，有活性；-，无活性；±，可变活性；AmB，两性霉素B；a包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止，已有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染的病例报告。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.第41版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)—体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌)微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++-新型隐球菌+++++++-+++-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效)++有活性，二线用药(临床作用稍差)；+++有活性，一线用药(临床常常有效)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2011(41thEdition)-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效)++有活性，二线用药(临床作用稍差)；+++有活性，一线用药(临床常常有效)微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉-++++++++++++黄曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-镰刀菌属-±++++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌--++++++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌--±±--接合菌纲(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂质剂型)第41版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)—体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2011(41thEdition)内容常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD常用抗真菌药物化学分子量及剂型分子量越小：药物体内分配性好、口服生物利用度越高；口服、静脉两种剂型：可作为序贯治疗药物分子量剂型米卡芬净1270.27冻干粉剂卡泊芬净1213.42冻干粉剂两性霉素B及其衍生物924.09静脉注射液伊曲康唑705.64口服液、注射液(欧美国家现已很少应用)伏立康唑349.31薄膜衣片、注射粉剂氟康唑306.28胶囊、静脉注射液常用抗真菌药物的药代动力学——吸收和分布过程评估参数两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净吸收给药途径口服不吸收,必须静脉给药口服完全吸收口服可吸收口服吸收完全迅速口服不吸收,必须静脉给药口服不吸收,必须静脉给药给药剂量0.4-0.7mg/kg400mgpo或IV800mgpo或IV200mgpo溶液200mgpoq12h70mgIV1次后100mgIVqd150mgIVqd食物影响餐中或空腹服用餐中或空腹服用空腹空腹药时曲线下面积(AUC)17μghr/ml29.3μghr/ml(24h)39.8μghr/ml(24h)87.3μghr/ml(24h)167μghr/ml(24h)生物利用度90%以上90%以上低96%达峰时间1h1-2h血药峰浓度2-4mg/mL(SS)6.7mg/L(SD)14mg/L(SD)0.30.7mg/L(SD)3.7mg/L(SS)9.9mg/L(SD)16.4mg/L(SS)分布表观分布容积4～5L/kg50L/kg796L/kg4.6L/kg9.7L/kg0.39L/kg蛋白结合率91%～95%11-12%99%58%97%99%SS多剂量；SD单剂量TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2011(41thEdition)用常抗真菌药物的药代动力学－组织分布两性霉素B在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5％，其余依次递减：脾(5.2％)、肺(3.2％)、肾(1.5％)，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(1％)卡泊芬净肝、肾和大肠的AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9和2，小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度伊曲康唑肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2-3倍，中枢神经系统渗透较低氟康唑伏立康唑组织或体液氟康唑比值组织(体液)/血浆浓度*脑脊液†0.5-0.9唾液1痰1水疱液1尿10正常皮肤10指甲1起泡的皮肤2阴道组织1阴道液0.4-0.7Relativetoconcurrentconcentrationsinplasmainsubjectswithnormalrenalfunction.†Independentofdegreeofmeningealinflammation.氟康唑的组织分布代谢消除半衰期排泄透析两性霉素B(脱氧胆酸盐)无（少量肝脏）24h粪便不能经透析清除氟康唑无（少量肝脏）20-50h主要以肾脏排泄，80％以原形在尿中排出可经血液透析清除伊曲康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢35h少量以原形从粪便中排出，尿排出原形微量不能经透析清除伏立康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢6h代谢产物从尿中排出可经血液透析清除卡泊芬净在肝脏经水解和N-乙酰化作用缓慢代谢9-11h代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除米卡芬净在肝脏经代谢15-17h代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除常用抗真菌药物的药代动力学－代谢和排泄以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能不全患者用药是否用影响呢？抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者剂量调整问题两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，但肾功能减退时无需调整用药剂量氟康唑在病人肌酐清除率下降（40mL/min）时需要调整剂量由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的β-环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率50mL/min和30mL/min的病人；此外，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量（维持剂量）棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功能不全患者脏器损伤时的剂量调整肝脏：伏立康唑和卡泊芬净在中重度肝损时减量肾脏：氟康唑和5-氟胞嘧啶减量肌酐清除率50mL/min禁用伏立康唑肌酐清除率30mL/min禁用伊曲康唑小结-常用抗真菌药物药代动力学PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净口服生物利用度%55595509655食物影响NANANANEESESNANA分布Cmaxug/ml0.5-21310.10.7114.60.270.24AUCmg×h/L171455540029.220.3119158b蛋白结合率%9595951099.8589799脑脊液穿透率%0-45560106055眼组织穿透率%0-38cd0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c1d尿液穿透率%e3-2054.5901-10222代谢少量肝脏UnkUnk少量肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏排泄粪便UnkUnk尿液（原型）肝脏肾脏（非原型）尿液（非原型）粪便半衰期50173100-153312463015AmB，两性霉素B；ABCD，两性霉素B胶体分散剂；ABLC，两性霉素B脂质体复合物；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或代谢物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.内容常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD药代动力学与药效学方案时间浓度组织体液感染部位药理毒理抗菌作用药动学/PK药效学PK/PD：某一给药剂量的时间-效应过程PK：机体对药物的作用PD：药物对机体的作用剂量浓度vs.时间时间浓度浓度(log)效应浓度效应剂量效应vs.时间时间效应依据PK/PD的抗真菌药物分类抗真菌药物浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMICAUCMIC主要参数TMIC，PAET1/2，AUC/M