12药物化学第十二章

第十二章维生素Vitamins人民卫生出版社第十二章维生素Vitamins第一节脂溶性维生素第二节水溶性维生素简介维持人类机体正常代谢机能所必需的微量营养物质。人体内不能合成或合成量很少，必需由食物中供给。不是机体组织的原料，也不是能量来源。主要作用于机体的能量转移和代谢调节。简介绝大多数是酶的辅酶（Coenzyme）或辅酶的组成部分。参与多种类型的代谢反应。分类维生素的种类很多，化学结构各异，理化性质和生理功能各不相同。70年代中期的国际会议把确认的13种维生素分成两大类：–根据溶解性差异分为：脂溶性维生素水溶性维生素第一节脂溶性维生素fatsolublevitamins维生素A类维生素D类维生素E类维生素K类第一节脂溶性维生素一、维生素A类药理及应用:维持弱光中人视觉，缺乏时出现夜盲症；诱导控制上皮组织的分化和生长的作用，缺乏时上皮组织表面干燥、变厚、屏障性能降低，出现干眼症、牙周溢脓等；参与类固醇的合成，是骨骼生长、维持睾丸和卵巢的功能、胚胎发育必需；还具有抗氧化作用。天然的VA维生素A1–主要存在于哺乳动物和海水鱼中；维生素A2–主要存在于淡水鱼中，生物活性为维生素A1的30%～40%。维生素A1视黄醇维生素A23-去氢视黄醇维生素A侧链上有4个双键，理论上应有16个顺反异构体，由于立体障碍原因，只有少数障碍较小的异构体能存在。现已发现的有6种异构体，除维生素A为全反式外，其余5种均为混合型异构体。异维生素Aa异维生素Ab新维生素Aaiso-vitaminAa（9-cis-retinol）iso-vitaminAb（9，13-di-cis-retinolneo-vitaminAa（13-cis-retinol）新维生素Ab新维生素Acneo-vitaminAb（11-cis-retinol）neo-vitaminAc（11，13-di-cis-retinol）VitaminA原——ProvitaminA植物中胡萝卜素存在一类黄色色素，如α、β、γ-胡萝卜素，体内可转化成为一分子或两分子视黄醛，还原为维生素A。至少有10种胡萝卜素可转化为VitaminA。在人类营养中约2/3的VitaminA来自-胡萝卜素，经小肠中的15,15'-加氧酶作用转化为视黄醇。-胡萝卜素维生素A酸也称为维甲酸，与维生素A的药理作用相似主要影响骨的生长和上皮组织代谢;在防癌和抗癌方面有较好的疗效，可能是影响癌细胞的自我更新和增殖与分化平衡，使增殖停止，分化加强使细胞走向成熟;我国采用维甲酸在临床上治疗早幼粒细胞白血病取得良好效果，是目前诱导急性早幼粒细胞白血病的首选药物。异构体13-顺式维甲酸(异维甲酸)，用于严重痤疮，停药后一般不复发。维生素A酸维生素A酸异维生素A酸all-trans-retinoicacid13-cis-retinoicacid用于临床的retinoicacid类似物还有依曲替酯和依曲替酸,均属于单芳香基维生素A类结构，etretinate在治疗严重银屑病方面效果较好。维胺酯和维胺酸是我国学者合成的retinoicacid衍生物，对宫颈、口腔、食管等癌变有很好的预防效果.依曲替酯依曲替酸etretinateetretin维胺酯维胺酸viaminateN-(4-hydroxycarbophenyl)-retinamide维生素A醋酸酯（全-E型）-3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-环己-1-烯基）-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯为酯类化合物，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、脂肪和油中，不溶于水。维生素A醋酸酯的化学稳定性优于维生素A。化学稳定性易被空气氧化，紫外线、加热或有金属离子可催化氧化反应贮存于铝制容器，充氮气密封置阴凉干燥处保存，也可以溶于含有维生素E的油中，或加入稳定性（抗氧化化剂等）。保存在棕色瓶中，烯丙醇对酸不稳定，生成脱水维生素A。脱水维生素A重排维生素A环氧化维生素A环氧化维生素A体内代谢11Z型-视黄醛11Z型视黄醛是构成视觉细胞的感光物质与视蛋白结合成视紫红质，以维持弱光中人视觉维生素A缺乏时，视紫红质合成受阻，出现夜盲症维生素A的构效关系二、VitaminD类1800年开始已了解儿童佝偻病与日光照射有关。1922年，Mccollum发现在热鱼肝油中通入氧气仍有抗佝偻病作用，并进一步发现了在鱼肝油中存在对热稳定的而不能被皂化的甾体部分，这种物质后来被命名为VitaminD。1930年成功分离得到VitaminD2；1932年分离得到VitaminD3并确定结构；1960年全合成成功。VitaminD是一类抗佝偻病维生素的总称，种类很多，目前至少有10种，重要是D2和D3。VitaminD的作用促进小肠黏膜对钙磷的吸收，促进肾小管对钙磷的吸收，促进骨代谢，维持血钙、血磷的平衡；临床上常用VitaminD防治佝偻病、骨软化症及老年性骨质疏松症等。过量可导致维生素D中毒：引起呕吐、食欲减退，血液中钙磷水平升高，严重的导致钙离子吸收过多，使神经系统和心、肝、肺和肾等出现症状，停用后可逐渐复原。以D2（麦角骨化醇）和D3（胆骨化醇）最重要，其结构十分相似。差别：D2比D3多一个C22烯和C-28甲基。VitaminD维生素D2（vitaminD2）维生素D3（vitaminD3）麦角骨化醇（ergocalciferol）胆骨化醇（colecalciferol）来源D3主要含于肝、奶、蛋黄中，–以鱼肝油含量最丰富。人体内可由胆固醇转变成7-脱氢胆固醇，并储存于皮下，在日光或紫外线的照射下，后者B环裂开可转变为D3，故7-脱氢胆固醇为D3原。多晒太阳是预防VitaminD缺乏的主要方法之一VitaminD3活性形式1968年Deluca等从生物体内分离得到25-羟基VitaminD3（骨化二醇）；1971年又进一步分离得到1,25-二羟基VitaminD3（骨化三醇）；VitaminD3本身在体内并无活性，必须转化为骨化三醇才能有活性。VitaminD3的代谢途径骨化三醇与靶器官如肠、骨、肾和甲状旁腺中特异性和高亲和力的胞浆受体蛋白结合，转运到细胞核中，诱导钙结合蛋白的合成，促进Ca2+-ATP酶的活性，进而促进钙离子的吸收。同时可控制肾对磷的重吸收，从而维持血浆中磷的水平。骨化三醇被称为活性的维生素D3，被认为是一种激素，VitD3则是激素原。维生素D3和阿法骨化醇合成法引入1及25-羟基，即合成骨化三醇较难在儿童及成年人中，肝及肾中的羟化酶的活性是足够用于转化VitaminD3为骨化三醇，使用VitaminD3已满足要求，且价格明显低廉。老年人肾脏中的1α-羟化酶活性几乎丧失，对这类人群来说VitaminD3作用甚微，合成阿法骨化醇开发成功用于临床。VitaminD2植物油和酵母中含有麦角甾醇，在日光和紫外线照射下，B环裂开转变为可被人体吸收的VitaminD2麦角甾醇为VitaminD2原VitaminD2、D3对人体有相同的生理功能，体内代谢方式也十分相似。在人体内起作用的是1,25-(OH)2-VitD2/D3三、维生素E类苯并二氢吡喃衍生物，与生殖功能有关的一类维生素的总称结构为生育酚和生育三烯酚两类:在苯并二氢吡喃衍生物的2位有一个16碳的侧链侧链饱和的即为生育酚侧链上有三个双键的为生育三烯酚2,5,7,8－四甲基－2－(4,8,12-三甲基十三烷基)－6－苯并二氢吡喃醇醋酸酯由于苯并二氢吡喃环上甲基的数目和位置的不同，生育酚和生育三烯酚又各有四个同类物即α、β、γ、δ大多存在于植物中，以麦胚油、花生油、玉米油中含量最为丰富常以α-生育酚代表VitaminE维生素E的还原性-生育醌[o]可作脂溶性药物的抗氧剂-tocopherolacetate在体内快速转化成游离-tocopherol，-tocopherol进一步代谢为-生育醌和-tocopherol二聚物。-生育醌可被还原成-生育氢醌或进一步氧化成-生育酸（-tocopherylacid）。药理作用与临床应用与动物的生殖功能有关，具有抗不育作用。抗衰老作用抗氧化作用、对生物膜的保护与稳定及调控作用。临床用于习惯性流产，不孕症及更年期障碍，进行性肌营养不良，间歇性跛行及动脉粥样硬化等的防治。此外，可用于延缓衰老。长期过量服用可产生眩晕、视力模糊等毒副作用，并可导致血小板聚集及血栓形成。四、维生素K是一类具有凝血作用的维生素的总称。广泛存在于绿色植物中，肠道中大肠杆菌可产生。加速血液凝固，是通过促进肝脏合成凝血酶原所必需的因子。防治因维生素K缺乏所致的缺血症如新生儿出血、长期口服抗生素导致的出血症等。人体通常情况下不缺乏。VitK3第二节水溶性维生素watersolublevitamins第二节水溶性维生素主要包括维生素B类和维生素C维生素B类维生素B1：缺乏时神经炎、中枢神经系统损伤、食欲不振、消化功能不良、心脏功能障碍等。存在各种代谢物中，如谷物、蔬菜、牛乳、鸡蛋等。B族维生素包括很多化学结构及生理功能不同的物质，归于同一族的理由是最初从同一来源（如肝、酵母、米糠）中分离得到，在食物中也有相似的分布情况。B族维生素包括B1（硫胺）、B2（核黄素）、B3（烟酸）、B4（6-氨基嘌呤）、B5（泛酸）、B6（吡多辛）、B7（生物素）、B12（氰钴胺）、Bc（叶酸）。一、维生素B类维生素B2又称为核黄素广泛存在于植物中，米糠、动物肝脏、蛋黄中含量最为丰富，缺乏时引起唇炎、舌炎、脸部脂溢性皮炎等。维生素B6又称为抗皮炎维生素动植物中分布广，谷类外皮中最丰富。缺乏时呕吐、中枢神经兴奋等，临床上用于放疗引起的恶心、妊娠呕吐等，以癞皮病及其他营养不良的辅助治疗。叶酸类：维生素BC，维生素M治疗巨幼红细胞贫血、血小板减少等。维生素B1早在1880年，俄国科学家鲁宁就发现米糠、麦麸和酵母中含有与人体糖代谢有密切关系的物质，1896年荷兰的爱杰克曼进一步证明此物质的存在，并将其命名为维生素B1（vitaminB1‚又称硫胺‚thiamine），到1926年才从米糠分离到纯品，1935年确定其化学结构，1936年威廉斯进行人工合成。硫胺（维生素B1）thiamine（vitaminB1）1952年发现硫胺与大蒜中挥发性物质大蒜素[allicin，(CH2=CHCH2S)2O]反应得优硫胺（丙硫硫胺，prosultiamine），由水溶性变成脂溶性，仍具有维生素B1作用，prosultiamine与vitaminB1相比，只是S与C2之间键打开，其他结构并未触动，prosultiamine易透过生物膜，在肠壁吸收更快，血液和组织中硫胺浓度较高，较维生素B1作用更持久。由此启发人们合成硫胺的二硫衍生物，如呋喃硫胺（fursultiamine）、辛硫胺（octotiamine）、双脂硫胺（cetotiamine）和二磷硫胺（thiaminephosphoricacidesterphosphatesalt），这些衍生物在体内均变为硫胺而起作用。硫胺（维生素B1）优硫胺呋喃硫胺thiamine（vitaminB1）prosultiaminefursultiamine辛硫胺双脂硫胺二磷硫胺octotiaminecetotiaminethiaminephosphoricacidesterphosphatesalt化学名:氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟乙基）噻唑zaozi003盐酸盐3-[（4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl）methyl]-5-（2-hydroxyethyl）-4-methylthiazoliumchloridemonohydrochloride）维生素B1本品在碱性溶液中迅速分解。与空气中的氧接触或在碱性溶液中被铁氰化钾氧化，生成具有荧光的硫