12药理学总论药代学药动学

第一章药理学总论-绪言药理学（Pharmacology）一、药理学定义药物机体相互作用规律及原理二、药理学内容1.药物效应动力学（pharmacodynamics）药物机体作用规律及原理。inc.药理作用、作用原理、不良反应、适应症、禁忌症……。2.药物代谢动力学（pharmacokinetics）机体药物处置规律及原理。inc.吸收、分布、代谢、排泄……。三、药理学任务1.为临床合理用药提供依据药物与毒物：药物滥用与误用：药原性疾病：2.药品开发3.与其他学科的相互渗透和促进四、研究方法拿来主义，借用。invitro，invivo，exvivo五、分支学科临床药理学、实验药理学，药物治疗学，等。第二章药物效应动力学一、药物的作用和效应●药物作用（action）效应（effect）●药物的基本作用：改变靶器官功能：兴奋（excitation），抑制（inhibition）●药物作用方式：直接和间接●药物作用的特异性和选择性二、药物作用的结果－双重性1.治疗作用（therapeuticeffect）：对因（etiological）和对症（symtomatic）治疗2.不良反应（adversereaction）1）副作用（sidereaction）：2）毒性反应（toxicreaction）：急性（acute）、慢性（chronic）、特殊毒性（unusual）：致癌（carcinogenesis）、致畸（teratogenesis）和致突变（mutagenesis）。3）后遗效应（residualeffect，oraftereffect）：4）停药反应（withdrawalreaction）5）变态反应（allergicreaction）6）特异质反应（idiosyncrasy）7）耐受性，耐药性，依赖性…三、量-效关系（dose-effectrelationship）（一）表示法图形纵轴：效应；横轴：剂量（浓度）或其对数。（二）类型1.量反应量-效曲线（gradeddose-effectrelationship）：效应随剂量而增减。注意50%Emax的剂量2.质反应量-效曲线（quantumdose-effectrelationship）：全或无累加量-效曲线3.有关参数及意义1.效能（maximumefficacy，efficacy）和效价强度（potency）2.半数有效量（medianeffectivedose，ED50）3.半数致死量（medianlethaldose，LD50）4.治疗指数（therapeuticindex，TI）LD50/ED505.可靠安全范围LD1—ED99或LD5—ED95。四、构效关系略。五、药物的作用机制大多数药物的作用机制与特定受体相关。(一）受体（receptor）1.定义2.特点：立体特异性、高效性（灵敏性）、饱和性、多样性、可逆性、可调性。（二）配体（ligand）内源性和外源性1.确定配体的标准:高亲和力(affinity)2.配体分类:标准:亲和力和效应力(efficacy)1)激动剂（agonist）inc.完全激动剂(fullagonist)，部分激动剂(partialagonist)，反向激动剂(inverseagonistornegativeagonist),部分反向激动剂(partialinverseagonist)。2)拮抗剂（antagonist）inc.竞争性(competitive)拮抗剂，非竞争性(non-competitive)拮抗剂3.受体学说1)占领学说(occupationtheoty)核心点：药物产生的效应与被占受体数目成正比。E/Emax=[DR]/[RT]=[D]/KD+[D]当E=1/2•Emax时，KD=[D]占领学说的两次修正:内在活性（intrinsicactivity）和储备受体(sparereceptor)。2)二态学说/变构学说（twostatetheory，allosterictheory）4.重要参数1）KD，2）pD2，3）pA2，4）affinity，5）intrinsicactivity（），6）spareR。pD2=-logKD，pA2：拮抗剂摩尔浓度的负对数值，在此浓度下，激动剂要产生原有效应，其浓度必须增大1倍。六、受体类型1.配体门控离子通道型受体：eg.N-R，GABA-R，NMDA-R，Gly-R…2.G-蛋白偶联受体：多。DA-R，Adr-R，5-HT-R，M-R，阿片-R…。3.具有酪氨酸激酶活性的受体：主要为一些生长因子受体，涉及核酸和蛋白质合成。4.细胞内受体：eg.甾体激素受体，甲状腺素受体。5.其他酶类受体：eg鸟苷酸环化酶六、第二信使（secondmessenger）1.cAMP；2.cGMP；3.肌醇磷脂（IP3，DAG）；4.Ca2+。七、受体调节脱敏（Desensitization）超敏（Hypersensitization）第三章药物代谢动力学一、药物的跨膜转运（transmembranetransport）（一）定义（二）方式1.被动转运（passivetransport）1）特点：顺差、不耗能、无饱和和竞争抑制、不要载体。2）影响因素●药物方面（分子大小、脂溶性、极性…）；●转运环境方面（转运面积、血流、pH…）；3）常见类型：简单扩散（simplediffusion）和滤过。4）pH和pKa对药物简单扩散影响分析弱酸：pH-pKa=log（A-/HA）弱碱：pKa-pH=log（BH+/B）总结1：呈分子状态易转运。总结2：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。例2.载体转运（carrier-mediatedtransport）1）主动转运（activetransport）特点低→高，耗能，需载体，饱和限速和竞争抑制。2）易化转运（facilitateddiffusion）二、药物的体内过程（一）吸收（absorption）1.定义2.影响因素：1）影响转运的上述因素；2）给药途径或吸收部位；3）制剂3.评价参数：1）首过消除（firstpasselimination）；2）生物利用度（bioavailability）：①定义：药物从给药部位进入血循环的量和速度。②表示法：F=（A/D）×100%；F=（po等量药物AUC/iv等量药物的AUC）×100%…绝对生物利用度；F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC）×100%…相对生物利用度；3）生物等效性（bioequivalence）图2-144）达峰时间（Tmax）和达峰浓度（Cmax）（二）分布（distribution）1.定义2.影响因素：1）影响转运的上述因素；2）组织亲和力；3）血浆蛋白结合：主：白蛋白；结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。；4）屏障：主：血脑屏障（bloodbrainbarrier）；3.评价参数：表观分布容积（Vd）=A/C0（三）生物转化（biotransformation）1.定义2.主要转化场所和步骤肝：氧化、还原、水解、结合。3.主要酶细胞色素P450单氧化酶系特点：专一性低，活性有限，个体差异大，可被诱导和抑制。生物转化≠解毒或灭活（四）排泄（excretion）1.定义2.途径：①肾脏：小球滤过，小管被动重吸收，小管主动分泌；②胆汁和消化道；③乳汁；④其它：肺，腺体三体内药量变化的时间过程—时-量关系及参数1.药-时曲线和曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）AUC0=A/+B/2.峰血浓度（peakconcentration，Cmax）3.达峰时间（peaktime，Tpeak）4.消除半衰期（eliminationhalflife，t1/2）0.693/ke5.生物可用度6.稳态浓度（Css）四房室模型和药物消除动力学（一）房室（compartment）和房室模型（compartmentmodel）中央室，周边室，一室、二室和多室模型，非房室模型（二）血药消除动力学1.瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-ke.Cn，k=ke2.一级消除动力学（first-orderkinetics）1）公式：当n=1，dC/dt=-ke.C1=-ke.C积分Ct=C0.e-ke.t两边取对数中央室周边室㏒Ct=㏒C0-ke.t㏒e，∵㏒e=1/2.303，∴㏒Ct=㏒C0-ke.t/2.303当Ct=1/2C0，t1/2=0.693/ke，ke=2）特点：①恒比消除；②半衰期恒定；③血药浓度对数与时间呈直线关系。3）意义：①估计1次给药后一定时间体内药物存量（消除情况）；②估计规律性给药体内药物达稳态（Css，Ass）时间；③估计血浆清除率（plasmaclearance，CL）：CL=ke.Vd=A/AUC3.零级动力学（zero-orderkinetics）1）公式：n=0，dC/dt=-k0.C0=-k0，积分Ct=C0-K0.t当Ct=1/2C0时，t1/2=0.5.C0/k02）特点：①恒量消除；②半衰期不定；③血药浓度与时间呈直线关系。4.给药方案与血药浓度变化规律关系（遵循一级动力学消除的药物）1）恒速静脉给药：经5个t1/2达Css，无Cmin和Cmax2）间隔一定时间给予一定量，经5个t1/2达Css，有Cmin和Cmax。3）恒速静脉给药，要快速达Css，可在第1个t1/2内，将静滴速率提高1.44倍。4）恒量，恒时分次给药口服，首剂加倍，快达Css。5）给药间隔时间改变而剂量不变经5个t1/2达Css，Css不同，但Cmin和Cmax波动不同。6)给药剂量改变而间隔时间不变经5个t1/2达Css，Css不同。7)给药剂量和间隔时间改变，但单位时间内给药总量不变经5个t1/2达Css，Css相同，但Cmin和Cmax波动不同。第四章影响药物效应的因素（自学）注意：1.药物相互作用（物理和化学，药动学和药效学）2.一些专有名词：安慰剂（placebo），遗传多态性（geneticpolymorphism），耐受性（tolerance），快速耐受性（tachyphylaxis），耐药性（drugresistance），依赖性（dependence），戒断症状（abstinentsyndrome），撤除综合征（withdrawalsyndrome）。EC50假设药物以非离子化形式被动转运而吸收，下述药物哪一个最易从肠道吸收?（假设肠道吸收环境的pH值是6.0）()A阿司匹林，弱酸，pKa3.0B依他尼酸，弱酸，pKa3.5C磺胺异恶唑，弱酸，pKa5.6D司可巴比妥，弱酸，pKa7.8E氨茶碱，弱碱，pKa8.8F麻黄碱，弱碱，pKa0.8常见药物代谢酶诱导剂：利福平，苯巴比妥，卡马西平，乙醇，苯妥英……常见药物代谢酶抑制剂：氯霉素，异烟肼，西米替丁