13作用于血液及造血器官的药

8/16/2019第二十三章作用于血液及造血系统的药物概述:正常的血液系统：图：常见血液造血系统疾病：血液的正常流动状态：正常血细胞含量：容积：血容量凝血-抗凝纤溶-抗溶贫血白血病8/16/20198/16/2019药物分类抗凝血药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药促凝血药抗贫血药及造血细胞生长因子血容量扩充药8/16/2019血液凝固－纤溶过程第一节抗凝血药anticoagulants概念：是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物。临床主要用于防止血栓形成和阻止血栓进一步发展。ⅫⅫa激肽释放酶ⅪⅪaⅨⅨaⅩⅩaⅡⅡaⅩ纤维蛋白原纤维蛋白纤溶酶原纤溶酶内源性凝血途径Bloodvesselinjury外源性凝血途径Tissueinjury纤维蛋白降解产物Ca2++Ca2++PL+Ⅴ+Ⅷ+Ca2++PL凝血酶Tissuefactor(Ⅲ)+Ⅶ纤溶酶原激活物双香豆素类肝素枸橼酸钠Ca2+8/16/2019抗凝血药的分类一、凝血酶间接抑制药：肝素、低分子量肝素二、凝血酶抑制药：水蛭素三、香豆素类（双香豆素、华法林、新抗凝）8/16/2019（一）主要依赖AT-Ⅲ的凝血酶抑制药一、凝血酶间接抑制药8/16/2019分子量5-30kDa，强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。肝素（Ｈeparin）D—葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列形成的直链粘多糖分子量为5—30kDa，平均12kDa药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取8/16/20191.抗凝作用：抗凝特点：口服无效，需静脉给药体内体外皆有效。显效迅速，t1/2短。过量出血：用鱼精蛋白对抗抗凝机制：增强抗凝血酶Ⅲ的活性，加速凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ka、Ⅺa、Ⅻa的灭活。（图）。药理作用8/16/2019抗凝血机制8/16/20192.抗动脉粥样硬化作用(1)降血脂：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。(2)保护动脉内皮细胞：增加血管内皮细胞负电荷，阻止血小板和其他物质与血管内皮的粘附，从而保护动脉内皮细胞。(3)抗平滑肌细胞增殖3.抗炎作用：抑制炎细胞和炎症介质。8/16/2019１、口服和直肠给药均无效２、肌内注射可发生局部血肿。３、t1/21—2h，可随剂量增加而延长。单核吞噬系统灭活。体内过程8/16/2019体内抗凝：1．防治血栓栓塞性疾病：心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治。2．DIC早期：体外抗凝临床应用8/16/2019出血防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或部分凝血活素时间。治疗：轻度过量，停药即可。出血严重，静脉注射硫酸鱼精蛋白（1.0-1.5mg：灭活100u肝素）血小板减少症其他：过敏、孕妇可致早产和死胎禁忌症与药物相互作用：不良反应8/16/2019低分子量肝素(lowmolecularweightheparinsLMWH)分子量＜6.5kDa常用制剂：依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin）弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。特点：选择性抑制Ⅹa，不易出血。T1/2长。8/16/2019（二）主要依赖HCⅡ的凝血酶抑制药硫酸皮肤素8/16/2019二、凝血酶抑制药：凝血酶是最强的血小板激活剂抑制凝血酶的活性：水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合。8/16/2019三、香豆素类（Coumarin)华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）——口服有效，口服抗凝血药。作用特点：1.口服有效，T1/2长（P266表）。2.显效慢，作用持久，不易控制。3.对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效。8/16/2019抗凝血机制8/16/2019临床应用与heparin相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓塞，肺栓塞等。8/16/2019不良反应1.过量易致自发性出血——对抗vitK，输新鲜血。2.胃肠道反应、粒细胞增多等。3.禁忌证同heparin。8/16/2019肝素、双香豆素抗凝血药比较药物肝素双香豆素作用机理增敏ATⅢ灭活因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ka、Ⅺa、Ⅻa拮抗VitK，干扰Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成作用特点静脉注射给药，体内外抗有效，T1/2短口服有效，体内有效，显效慢T1/2长临床应用体内外抗凝体内抗凝过量出血治疗鱼精蛋白维生素Ｋ输新鲜血8/16/2019四、钙离子络合药枸橼酸钠8/16/2019第二节抗血小板药血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要物质之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。8/16/20198/16/2019血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶PG过氧化物TXA2合成酶TXA2腺甘酸环化酶（CA）ATPCAMP磷酸二脂酶PGD2PGE2PGF2阿司匹林（-）双密达莫西洛他唑（-）（-）利多格雷血小板集聚抗血小板集聚降解PGI2（+）ADP血小板活化噻氯匹定（-）膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阿西单抗（-）8/16/2019抗血小板药的主要作用机制抑制血小板花生四烯酸代谢增加血小板内CAMP浓度阻断血小板膜糖蛋白受体减少血栓素A2（TAX2）的生成8/16/2019药物作用机制临床应用阿司匹林抑制前列腺素合成酶，使TAX2合成减少血栓栓塞性疾病、急性心肌梗死、心绞痛、脑缺血依前列醇PGI2兴奋血小板AC，使胞内[cAMP]抑制血小板聚集急性心肌梗死、外周血管闭塞性疾病双嘧达莫（潘生丁）抑制磷酸二酯酶，抑制腺苷再摄取，抑制血小板环加氧酶，增强内源性PGI2活性。血栓栓塞性疾病噻氯匹定抑制ADP、花生四烯酸、胶原、凝血酶和血小板活化因子诱导血小板的聚集和释放血栓栓塞性疾病，外周血管闭塞性疾病阿昔单抗竞争性、特异性阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合，抗血小板聚集血管成形术抗血小板药比较8/16/2019第三节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药：图：8/16/2019纤溶酶原Ⅻa链激酶-纤溶酶原Ka复合物t-pA尿激酶与纤维蛋白纤溶酶结合的纤溶酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物氨甲苯酸氨甲环酸---8/16/2019链激酶和尿激酶临床应用主要用于治疗血栓栓塞性疾病。不良反应１.易引起出血。如严重出血可注射氨甲苯酸对抗，更严重者可补充纤维蛋白原或全血。２.链激酶：具有抗原性8/16/2019二、纤维蛋白溶解抑制药氨甲苯酸氨甲环酸8/16/2019第四节促凝血药维生素K（VitaminK）来源：K1k2k3k4来源于食物，脂溶性人工合成，水溶性8/16/2019[药理作用及机制]：参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。图：[体内过程][临床应用]１.早产儿及新生儿出血等患者２.继发于吸收或利用障碍所致的低凝血酶原症3.香豆素类和水杨酸类药物所致的出血8/16/20194.长期口服广谱抗菌药继发vitaminK缺乏症。[不良反应]8/16/2019第五节抗贫血药贫血的概念贫血是指外周血中单位容积内Hb浓度、和ＲＢＣ计数低于相同年龄、性别和地区的正常标准。贫血的类型⑴小细胞低色素性贫血：缺铁性贫血⑵巨幼红细胞性贫血：缺VitＢ12/叶酸⑶正常细胞性贫血：再生障碍性贫血铁剂VitＢ12和叶酸8/16/2019铁剂血红蛋白（Hb）由珠蛋白（globin)和亚铁血红素（heme)组成．珠蛋白是由两个α亚基和两个β亚基构成的四聚体，每个亚基含一分子亚铁血红素。铁制剂：口服剂：硫酸亚铁(ferroussulfate)、枸橼酸铁铵(ferricammoniumcitrate)、富马酸亚铁(ferrousfumarate)注射剂：右旋糖酐铁(irondextran)和山梨醇铁(ironsorbitex)8/16/2019铁是机体合成血红素的必不可少的原料，其来源:（１）红细胞衰亡释放后Fe艹;（２）饮食中含有丰富的铁供摄取。妨碍铁吸收的因素：⑴胃酸缺乏或使用抗酸药；⑵多钙、磷食物，茶叶及含鞣酸药物；⑶四环素（络合作用）。促进铁吸收的因素：⑴胃酸；⑵维生素C；⑶果糖、半胱氨酸。8/16/2019体内过程铁主要在十二指肠和空肠上段被吸收。进入血浆的铁经氧化后以转铁蛋白为载体，转运至骨髓和幼红细胞膜上，用于合成血红蛋白。铁主要经肠粘膜和皮肤细胞脱落而排除体外。8/16/2019临床应用治疗缺铁性贫血，疗效极佳。连续用药４～８周Ｈb接近正常，但体内贮铁量的恢复需较长时间。8/16/2019不良反应胃肠剌激：恶心、腹痛、腹泻或便秘急性中毒：小儿口服1g以上，严重胃肠症状、休克、呼吸困难救治：导泻、洗胃、去铁胺（络合剂）对症处理8/16/2019叶酸和维生素B128/16/2019叶酸和维生素B12作用机制巨幼红细胞性贫血叶酸5-甲基四氢叶酸还原甲基化四氢叶酸辅酶F传递一碳基团dUMPdTMPB12CH3B12DNA合成一碳基团叶酸缺乏DNA合成障碍对RNA和Pr影响少ＲＮＡ：ＤＮＡB12缺乏8/16/2019B12缺乏合成异常脂肪酸恶性贫血神经系统症状神经髓鞘磷脂合成障碍8/16/2019叶酸的临床应用用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血。对B12缺乏导致的“恶性贫血”不能改善神经损害作用。8/16/2019维生素B12的临床应用主要用于恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血。8/16/2019第六节造血生长因子红细胞生成素EPO作用：刺激红系干细胞生成促红细胞成熟促网织细胞释放——造血功能低下、肾性贫血其他贫血：不良反应：BP、血栓。8/16/2019粒细胞集落刺激因子G-CSF（非格司停）作用：增加中性粒细胞的产生增加中性粒细胞的功能——白细胞减少：骨髓移植、化疗、骨髓发育不良及损伤。不良反应：骨痛8/16/2019粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF（生白能、沙格司亭）作用：刺激骨髓细胞生成：中性粒细胞、单核细胞、红细胞。——骨髓移植、化疗、骨髓发育不良及损伤。不良反应：骨痛、发热、腹泻、呼吸困难、皮疹。静脉滴注：低血压、呼吸急促、潮红、呕吐。8/16/2019第七节血容量扩充药右旋糖苷