氨基糖苷类抗生素

第四十一章氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosideantibiotics）p404（泸州医学院药理学教研室）第四十一章氨基糖苷类抗生素一.定义二.分类三.共性四.常用氨基糖苷类抗生素氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷天然氨基糖苷类分类阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星来自链霉菌属来自小单胞菌属链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大观霉素庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星根据来源：半合成氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素的共性（一）体内过程相似（二）抗菌谱相似（三）抗菌机理相似（四）耐药性相似（五）不良反应相似五个相似(一)、体内过程相似1、吸收：口服难吸收，多采用肌肉注射。2、分布：血浆蛋白结合率低（10％)穿透力弱,可透过胎盘屏障，不能透过血脑屏障，甚至于脑膜炎时也难达有效治疗浓度。肾皮质、内耳内、外淋巴液中浓度高.3、消除主要以原形经肾排泄，除奈替米星外也都不在肾小管重吸收。有利：尿中浓度高，治疗尿路感染不利：肾皮质蓄积多，半衰期长，易致肾损害。（二）抗菌谱相似1、G-菌对G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差MRSA，MRSE：有效链球菌：作用弱，肠球菌：无效3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4、厌氧菌：无效2、G+球菌（三）抗菌机理相似•抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）1.起始阶段：抑制70S亚基始动复合物的形成；2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。•增加胞浆膜的通透性①对静止期细菌也有效②杀菌速度和杀菌持续时间与剂量呈正相关③只对需氧菌有效④PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。⑤具有FEE。⑥碱性环境中抗菌活性增强图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基（四）细菌的耐药机制相似1.产生钝化酶如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶2.细胞膜通透性下降如绿脓杆菌对链霉素耐药3.修饰靶蛋白如结核杆菌对链霉素的耐药1、耳毒性2、肾毒性3、神经肌肉麻痹4、过敏反应（五）主要不良反应相似（掌握）⑴原因⑵表现⑶注意事项内耳淋巴液中药物浓度较高→柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用受损→Na＋-k＋-ATP酶功能障碍→毛细胞功能损伤。前庭神经损伤：耳蜗神经损伤：①警惕先兆症状，并定期作听力检查。②避免与其他具有耳毒性的药等联合。③儿童、老年、孕妇慎用。④中枢抑制药合用时应慎重。前庭神经损伤：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调指误发生率:新霉素卡那霉素链霉素西梭霉素庆大霉素妥布霉素乙基西梭霉素耳蜗神经损伤：新霉素卡那霉素丁胺卡那霉素西梭霉素庆大霉素妥布霉素链霉素2、肾毒性原因表现预防注意事项在肾皮质大量蓄积→肾小管尤其是近曲小管细胞溶酶体破裂，线粒体损害，钙调节转运过程受阻→引起肾小管肿胀甚至产生急性坏死。避免合用有肾毒性的药物，如高效利尿药、顺铂、第一代头孢、万古霉素等。定期查肾功；肾功能减退者不用。监测尿量：8h尿量＞240ml蛋白尿、管型尿、血尿等，严重导致无尿、肾衰。新霉素》卡那霉素》庆大霉素》妥布霉素》阿米卡星》奈替米星》链霉素3、神经肌肉麻痹⑴产生原因⑵表现⑶抢救⑷应用注意发生率相对较低。主要与给药剂量及给药途径有关药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢Ach释放，造成神经肌肉接头处传递阻断立即静脉注射新斯的明和钙剂。①避免与肌松药、全麻药合用。②血钙过低、重症肌无力者慎用或禁用。心肌抑制血压下降骨骼肌松驰呼吸衰竭。4、变态反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：同青霉素（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物对灭活酶稳定性不良反应过敏反应耳毒性肾毒性N-M接头阻断链霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++庆大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？链霉素（Streptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G＋球菌作用强，对其它G－杆菌及铜绿假单胞菌作用低2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用：（1）土拉菌病、鼠疫——首选（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用庆大霉素（Gentamycin）临床最常用的氨基糖苷类抗生素1、对G-杆菌包括绿脓杆菌、沙雷菌属作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2、临床用于（1）一般G-杆菌感染——首选（2）绿脓杆菌感染：+羧苄西林（3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3、耳毒性，可逆性肾损害也多见二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用卡那霉素（Kanamycin）1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3.临床少用，可作为二线抗结核药二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，作用较庆大霉素弱对结核、绿脓杆菌均有效；2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用其他氨基糖苷类抗生素妥布霉素对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉（Tobramycin）耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。奈替米星对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类（Netilmicin）不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药耳毒性、肾毒性最小新霉素耳毒性、肾毒性最大（Neomycin）禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者大观霉素对淋球菌高敏（Spectinomycin）用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的（淋必治）淋病患者小结（一）1、氨基糖苷类抗生素的共性（五个相似）2、氨基糖苷类抗菌谱3、氨基糖苷类抗菌机理4、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应5、肌毒性的抢救措施6、过敏性休克的抢救措施7、兔热病、鼠疫首选抑制蛋白质的合成耳毒性新斯的明+钙剂葡萄糖酸钙+肾上腺素链霉素8、一般G-杆菌感染首选9、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10、抗菌谱最广的氨基糖苷类11、毒性最小的氨基糖苷类12、毒性最大的氨基糖苷类13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类小结（二）庆大霉素阿米卡星阿米卡星奈替米星新霉素大观霉素第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素大环内酯类抗生素（掌握）林可霉素类抗生素（熟悉）多肽类抗生素（了解）大环内酯类抗生素大环内酯类（macrolides）系一类含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。疗效肯定，无严重不良反应，常用作需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球菌等感染的首选药，及对β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。一、分类（一）按化学结构分为：1、14元大环内酯类，如红霉素、克拉霉素、罗红霉素等。2、15元大环内酯类，如阿奇霉素。3、16元大环内酯类，如麦迪霉素、螺旋霉素等。（二）按上市先后顺序分类1、第一代：红霉素等2、第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素3、第三代：泰利霉素、喹红霉素二、体内过程1、吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，常用肠衣片或酯化物。新型药物不易被胃酸破坏，生物利用度高。2、分布；分布广泛，穿透力强，能进入各种体液和细胞中，前列腺、巨噬细胞、肝脏。但CSF中浓度低。罗红霉素的血药浓度和细胞浓度较高。3、转化及排泄：红霉素和阿奇霉素主要经胆汁排泄，克拉霉素及代谢产物经肾脏排泄。三、抗菌作用及常用药物（一）红霉素1、由链霉菌培养液中提取而得，易被酸分解。2、抗菌谱窄，抗菌效力不及青霉素G。主要对大多数需氧G＋（包括耐药金葡菌和MRSA）、G－球菌、以及军团菌、弯曲菌、衣原体、支原体、某些螺旋体、弓形虫以及厌氧球菌等作用显著。3、临床主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和对青霉素过敏者，也能用于其他敏感菌感染。4、主要不良反应为胃肠道反应，少数有肝损害，较少见过敏反应。（二）罗红霉素1、对G＋菌和厌氧菌作用与红霉素相似，对支原体、衣原体作用强于红霉素。2、口服吸收好，生物利用度高，分布广泛血液及组织浓度高。3、主要用于上、下呼吸道感染，皮肤软组织感染、非淋球菌性尿道炎。（三）克拉霉素１、抗菌活性强于红霉素，对酸稳定，不受食物影响。组织浓度高。对军团菌、肺炎衣原体作用较强。对幽门螺杆菌作用强大。２、主要用于呼吸道、皮肤软组织感染及消化道溃疡的治疗。（四）阿奇霉素１、抗菌谱广泛，抗菌活性强，对G－菌作用强于红霉素，对部分细菌可发挥杀菌作用。２、口服吸收快，分布广泛，细胞内浓度高；Ｔ1/2长达35~48h。3、不良反应轻。林可霉素类抗生素包括林可霉素（洁霉素，林肯霉素，由链丝菌产生）和克林霉素（氯林可霉素，氯洁霉素，为半合成品）一、抗菌作用及应用1、两药抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌活性比林可霉素强4~8倍。对各类厌氧菌有强大作用；对需氧G＋菌有显著活性，对部分需氧G－球菌、人型支原体和沙眼衣原体也有抑制作用。但对G－杆菌、支原体、MRSA无效。2、主要用于敏感厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感染以及需氧菌引起的感染。为金葡菌引起的骨髓炎的首选药。二、不良反应伪膜性肠炎多肽类抗生素一、糖肽类万古霉素类包括万古霉素、去甲基万古霉素和替考拉宁（壁霉素）特点：1、对G＋菌有强大杀菌作用，尤其是MRSA和MRSE。2、不良反应多，仅用于严重G＋菌感染，特别是多重耐药的MRSA和MRSE以及肠球菌属所致感染。口服可治疗伪膜性肠炎和消化道感染。二、多粘菌素类1、窄谱慢效杀菌药，只对某些G-杆菌有强大杀灭作用（包括铜绿假单孢菌)。2、不良反应多而重，主要用于铜绿假单孢菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染；口服用于肠道术前准备和消化道消毒。