“生产工艺变更培训班”化药问题解

““““生产工艺变更培训班生产工艺变更培训班生产工艺变更培训班生产工艺变更培训班””””化药问题解答化药问题解答化药问题解答化药问题解答１原料药合成中，变更生产工艺盖从酸开始做，请问这种变更SFDA会批准么？答：原则上应包括精制作3步反应。2建议的三步反应是否包括成盐，成酸或精制？答：起码应包括精制作3步反应。３第十四页：“生产工艺变更后，分离中间体。并对杂质状况进行检查比较？”如何进行检查比较？做液质联用，分析每个化合物的结构，性质吗？答：这是比较理想的情况，即：生产工艺某不反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查。可根据前期文献调研等基础研究工作，对该步反应的中间体进行分离、纯化，必要时进行结构的确证。至于具体采用什么分离的纯化方法，应作哪些项目,需根据该中间体结构特征、文献资料等情况来选择确定。４李老师：您建议要在本企业进行三步以上的化学反应，是否国家局也有此规定？假如我们的原料在市场上能够买到粗品，是否可以按规定做相关的研究工作后补充申请由粗品直接精制到原料药成品答：答：答：答：SFDASFDASFDASFDA的药品审评中心曾根据的药品审评中心曾根据的药品审评中心曾根据的药品审评中心曾根据FDAFDAFDAFDA及欧盟的规定，在内部电子刊物上发表文及欧盟的规定，在内部电子刊物上发表文及欧盟的规定，在内部电子刊物上发表文及欧盟的规定，在内部电子刊物上发表文章章章章““““对原料药合成路线长短的一些考虑对原料药合成路线长短的一些考虑对原料药合成路线长短的一些考虑对原料药合成路线长短的一些考虑””””（作者：黄晓龙）（作者：黄晓龙）（作者：黄晓龙）（作者：黄晓龙），建议要在本企业，建议要在本企业，建议要在本企业，建议要在本企业进行三步以上的化学反应。国家局在药品注册法规及技术指导原则中尚无此明进行三步以上的化学反应。国家局在药品注册法规及技术指导原则中尚无此明进行三步以上的化学反应。国家局在药品注册法规及技术指导原则中尚无此明进行三步以上的化学反应。国家局在药品注册法规及技术指导原则中尚无此明确规定。如一定要采用外购粗品直接精制到原料药成品的方式，应重点关注：确规定。如一定要采用外购粗品直接精制到原料药成品的方式，应重点关注：确规定。如一定要采用外购粗品直接精制到原料药成品的方式，应重点关注：确规定。如一定要采用外购粗品直接精制到原料药成品的方式，应重点关注：外外外外购粗品的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该购粗品的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该购粗品的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该购粗品的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该粗品的合成路线是否一致。如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一粗品的合成路线是否一致。如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一粗品的合成路线是否一致。如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一粗品的合成路线是否一致。如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作，即：致，需要进行全面的研究验证工作，即：致，需要进行全面的研究验证工作，即：致，需要进行全面的研究验证工作，即：a)a)a)a)说明现粗品的详细工艺路线和制备方法说明现粗品的详细工艺路线和制备方法说明现粗品的详细工艺路线和制备方法说明现粗品的详细工艺路线和制备方法;;;;b)b)b)b)对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购粗品和原对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购粗品和原对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购粗品和原对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购粗品和原合合合合成粗品在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验成粗品在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验成粗品在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验成粗品在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；证，如有关物质检查方法的适用性问题；证，如有关物质检查方法的适用性问题；证，如有关物质检查方法的适用性问题；)C)C)C)如果外购粗品工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况如果外购粗品工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况如果外购粗品工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况如果外购粗品工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的的的的研究资料。研究资料。研究资料。研究资料。D)D)D)D)对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供供供供相应的稳定性研究资料。相应的稳定性研究资料。相应的稳定性研究资料。相应的稳定性研究资料。５目前企业中普遍存在工艺变更的情况，以前未进行严格的工业验证工作，但至今已进行多批生产，稳定性研究也显示本品稳定，那么目前我们是否可基于变更指导原则，进行综合性回顾分析评估对产品不存在影响就可以了。答：我个人认为，此类情况可作综合性回顾分析评估，重点是稳定性以及市场销售的评价。６原生产工艺中有用MgSo4脱水（萃取液），精制用活性炭脱色。现想把MgSo4和活性炭都去掉。应做怎样的研究？答：从叙述的情况看，应属于工艺的变更，Ⅲ类变更。７小容量注射液生产过程中增加活性炭除热原过程需要做那些验证工作？答：按照504号文，应属于变更药品生产过程的其他变化，须提供1，3-9项研究工作资料。８注射剂“原料药变更生产商”属几类变更？答：按照504号文，应属于处方变更中的原料药来源变更，须提供2-6，11项研究工作资料。即：2．对变更前后产品进行质量对比研究，包括方法的再验证。研究变更后对检测方法的影响，如辅料变更是否会干扰原有检查方法等。重点对杂质、无菌、细菌内毒素/热原、分子量分布等项目的变化情况进行研究。对杂质谱的变化应详细分析，说明杂质种类（包括结构）和数量的变化。3．在方法再验证的基础上，对质量标准的影响进行研究和必要的修订。处方中如增加抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查，酌情订入标准；因辅料的干扰、或产生新的杂质，进９化药输液：其中有一种原料在贮存期内含量会不断上升，甚至超出药典标准规定范围，能否减少此原料的原料量（低于规格标示量）？需要做什么工作？答：所说的“原料”是指原料药吗？如是，建议对该原料药的稳定性及贮存条件再作研究，最好不减少投料量。10注册申报资料小试用的是流通蒸汽灭菌（100度），报生产时采用热水喷淋（100度）进行中试，正式大生产时采用热水喷淋，该情况是否属产品上市后的处方工艺变更？若是，对比研究用样品是与其它厂家产品对比还是与当时注册小试研究数据对比？答：是属产品上市后的处方工艺变更，应主要与当时注册小试研究数据对比。11请问如果某产品的原辅料采购厂家多年来不止一家，这种应该为何种变更?如何申报？今后也可能多家采购。答：按照“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”(2005年11月)的规定，原料药及辅料变更生产供应商，应不在该指导原则所涵盖的变更范围内。但按照504号文，如果某产品是注射剂，应属于处方变更中的辅料来源、型号行方法的修订等。4．对3批样品按现行质量标准进行检验。5．对至少1～3批样品进行3～6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。6．如产生新的杂质，或原有杂质的数量增加，则应考虑对新杂质进行安全性试验验证，或提供相关的文献依据。相关的技术要求可参见《杂质研究的技术指导原则》。11．详细说明变更前后原料药和辅料的生产工艺过程、质量标准、稳定性等变化情况。对变更前后的原料药和辅料进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点考察变更后杂质、纯度、以及影响制剂质量的质控指标是否保持一致。或级别的变更（须提供1-6，9-11项研究工作资料）以及原料药来源变更（须提供2-6，11项研究工作资料）。12（1）药用辅料来源的变更要走补充申请申报吗？如果要按几类？答：药用辅料来源的变更是指生产供应商的变更吗？如是，且是注射剂，应属于处方变更中的辅料来源、型号或级别的变更（须提供1-6，9-11项研究工作资料）。（2）原料药合成起始原料或中间体的质量标准变更需要报补充申请吗？如要按几类申报答：如是提高起始原料或中间体的质量标准，按Ⅰ类变更，如是变更起始原料或中间体的质量标准，即：a.减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目;b.或放宽限度;c.或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高，则按Ⅱ类。13李老师：（1）Ⅲ类变更需要完成长期稳定性研究多长时间才能进行申报?答：至少作3个月。（2）原料药质量标准，usp标准采甲TLC法，而我们现在通过方法学验证得到uplc法灵敏度，精度更高，该变更该怎么做？FDA产品答：按注册标准变更。（3）起始原料（供应高）变更，应进行全面的比较研究，“全面”包括哪些？答：重点关注：新供应商起始原料的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原供应商的合成路线是否一致。如果不一致，需要进行全面的研究验证工作，即：a)说明现供应商起始原料的详细工艺路线和制备方法;b)对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现变更后产品在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；C)如果新供应商起始原料的合成工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。D)对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，应提供相应的稳定性研究资料。（4）起始原料质量下降，做哪些质量考察，证明一致性？答：主要按原批准质量标准的检查项目进行对比。14改处方：某一滴眼液，在处方中加入了一种大分子物质。增加了药物的黏度，使在眼中的停留时间延长，增加药物在眼中的吸收，并改善了对眼部的刺激性。同时。因该药物的透明度不好，加入一种物质，解决了透明度的问题。改变后的处方，其工艺质量标准均为改变，此情况，该如何处理？答：根据所述，如是在处方中增加了2种组分，则应按复方制剂重新申报。如是在处方中增加了2种辅料，则应根据用量的不同，按变更处方的Ⅱ或Ⅲ类申报。15李老师：我们厂申报一品种（化药6类）国家标准中有法定的处方，但处方中有一种辅料目前没有要用标准，而只有工业标准，请问我们是否要申请该辅料为要用辅料吗？答：建议按药用辅料申报。16（1）在研发产品合成路线时，经初步查阅确定了初步路线，此路线的最后一部中间体已经商业化了，而且质量标准很高。请问：我们从最后一步进行研究工艺，并扩大到生产，进行申报，可以吗？答：建议按FDA与欧盟有关规定，在本企业进行三步以上的化学反应。（2）A药品，剂型为小水针，该制剂对热不太稳定。在热压灭菌时产生一比较显著的新杂质（原料中没有），约为0.3%。但此新杂质已经收入欧洲药典，但没有做限度规定。经热压灭菌工艺的产品稳定性只有一年半，但国外同品种却有两年。问题：1基于上述状况，将热压灭菌改为无菌过滤工艺，产品稳定性好新杂质无。但此工艺能否合理？答：从所述情况看，本品主药应是属于不能耐受湿热灭菌的，可考虑改为无菌过滤工艺。2将此制剂改为冻干粉针，有无立题依据？答：尚不了解本品主药的理化性质，如系难溶于水的，遇水不稳定的，则都不适于改为冻干粉针。3热压工艺已经申报（评审中）如用无菌过滤工艺何时补充申请为宜？答：可在申报生产时作补